rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2013-1495rsp-1311Research ArticleСтатьиArticlesПолиморфизм гена фактора роста сосудистого эндотелия ФРСЭ -2578А/С в комбинации с полиморфизмами генов цитокинов среди пациентов с ревматоидным артритомVascular endothelial growth factor (VEGF-2578А/С) gene polymorphism in combination with cytokine gene polymorphisms among patients with rheumatoid arthritisKonenkovV IKonenkovV I-KorolevM AKorolevM A-ShevchenkoA VShevchenkoA V-ProkofyevViktor FedorovichProkofyevViktor Fedorovichvf_prok@mail.ruUbshaevaYu BUbshaevaYu B-201315062013513№3 (2013)240245Copyright © Konenkov V.I., Korolev M.A., Shevchenko A.V., Prokofyev V.F., Ubshaeva Y.B., 20132013Konenkov V.I., Korolev M.A., Shevchenko A.V., Prokofyev V.F., Ubshaeva Y.B.Konenkov V.I., Korolev M.A., Shevchenko A.V., Prokofyev V.F., Ubshaeva Y.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/1311

Цель изучение распределения генотипов гена фактора роста сосудистото эндотелия (ФРСЭ) и их комбинаций с генотипами других цитокинов среди больных ревматоидным артритом (РА) и здоровых лиц. Материал и методы. Обследовано 509 женщин европеоидного происхождения из восточных регаонов России, включая 374 здоровых в возрасте 23-64 лет и 135 больных РА в возрасте от 27 до 66 лет. Исследовался однонуклеотидный полиморфизм промоторного регаона генов ФРСЭ -2578 C/A, фактора некроза опухоли а (ФНОа) -863 C/A, ФНОа -308 G/A , ФНОа -238 G/A, интерлейкина (W)1ß -31 С/T, ИЛ4 -590 С/T, ИЛ6-174 G/C, ИЛ10-1082 G/A и ИЛ10 -592А/С методом анализа полиморфизма длин рестриктных фрагментов. Результаты. Анализ частот генотипов ФРСЭ в сочетании с генотипами других цитокинов выявил ряд высоко достоверных генетических различий между группами здоровых и больных РА лиц. Среди комбинированных генетических признаков (КГП), частота которых достоверно повышена при РА, преобладают гетерозиготные генотипы СА в полиморфной позиции ФРСЭ -2578 C/A. Среди КГП, позитивно ассоциированных с РА, в состав которых входят гомозиготные варианты ФРСЭ -2578, преобладают генотипы АА, тогда как все 100% гомозиготных генотипов, частота которых значимо снижена при РА, соответствуют варианту СС. В состав КГП, частота которых изменена при РА, наряду с генотипами ФРСЭ, наиболее часто входят генотипы ИЛ1β, ИЛ4, ИЛ10, ИЛ6 и ФНОа. Заключение. Для изучения патогенеза РА необходимо комплексное исследование роли генов факторов рефляции ангаогенеза и воспаления.

Objective: to study the distribution of the genotypes of the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene and their combinations with those of other cytokines among patients with rheumatoid arthritis (RA) and healthy individuals. Subjects and methods. 509 Europeoid women from the eastern regions of Russia, including 374 healthy individuals aged 23-64 years and 135 RA patients aged 27-66 years, were examined. The single nucleotide polymorphism in the promoter region of the genes of VEGC -2578 C/A, tumor necrosis factor-а (TNF-а) -863 C/A, TNF-а -308 G/A, TNF-а -238 G/A, and interleukin (IL) 1β -31 С/T, IL4 -590 С/T, IL6-174 G/C, IL10-1082 G/A, and IL10-592А/С was studied by restriction fragment length polymorphism analysis. Results. Analysis of the frequency of the genotypes of VEGF in combination with other genotypes has revealed a number of highly significant genetic differences between the groups of healthy individuals and RA patients. Among the combined genetic signs (CGS), whose frequency is significantly increased in RA, there is a predominance of heterozygous CA genotypes at the polymorphic position of VEGF -2578 C/A. Among the CGS positively associated with RA, which include homozygous VEGF -2578 variants, there is a preponderance of AA genotypes whereas all 100% of the homozygous genotypes, whose frequency is significantly decreased in RA, correspond to the variant of СС. The CGS whose frequency is altered in RA along with VEGF genotypes most commonly include the genotypes of IL1ß, IL4, IL10, IL6, and TNF-а. Conclusion. The pathogenesis of RA calls for comprehensive investigation of the role of the angiogenesis and inflammation regulation genes.

фактор роста сосудистого эндотелиягены цитокиновревматоидный артритvascular endothelial growth factorcytokine genesrheumatoid arthritisReferences<div><p>Rothschild B.M., Masi A.T. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: a vascular hypothesis. Semin Arthr Rheum 1982;12:11-31.</p><p>Paleolog E.M. The vasculature in rheumatoid arthritis: cause or consequence? Int J Exp Pathol 2009;90:249-61.</p><p>Houck K.A. The vascular endothelial growth factor family: identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA. Mol Endocrinol 1991;5:1806-14.</p><p>Sone H., Sakauchi M., Takahashi A. et al. Elevated levels of vascular endothelial growth factor in the sera of patients with rheumatoid arthritis correlation with disease activity. Life Sci 2001;69:1861-9.</p><p>Ballara S., Taylor P.C., Reusch P. et al. Raised serum vascular endothelial growth factor levels are associated with destructive change in inflammatory arthritis. Arthr Rheum 2001;44:2055-64.</p><p>Bottomley M.J., Webb N.J., Watson C.J. et al. Peripheral blood mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis spontaneously secrete vascular endothelial growth factor (VEGF): specific up-regulation by tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in synovial fluid. Clin Exp Immunol 1999;117:171-6.</p><p>Miotla J., Maciewicz R., Kendrew J. et al. Treatment with soluble VEGF receptor reduces disease severity in murine collagen-induced arthritis. Lab Invest 2000;80:1195-205.</p><p>Shahbazi М., Fryer А.А., Pravica V. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection. J Am Soc Nephrol 2002;13:260-4.</p><p>Han S.W., Kim G.W., Seo J.S. et al. VEGF gene polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004;43:1173-7.</p><p>Awata T., Inoue K., Kurihara S. A common polymorphism in the 5' untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:1635-9.</p><p>Krippl P., Langsenlehner U., Renner W. A common 936C/T gene polymorphism of vascular endothelial growth factor is associated with decreased breast cancer risk. Int J Cancer 2003;106:468-71.</p><p>Renner W., Kotschan S., Hoffmann C. A common 936 C/T mutation in the gene for vascular endothelial growth factor is associated with vascular endothelial growth factor plasma levels. J Vasc Res 2000;37:443-8.</p><p>Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. и др. Полиморфизм генов цитокинов как один из факторов демографической структуры европеоидного населения Сибири. Иммунология 2011;2:60-5.</p><p>Banyasz I., Szabo S., Bokodi G. et al. Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor in severe preeclampsia. Mol Hum Reprod 2006;12:233-6.</p><p>Вейр Б. Анализ генетических данных: Дискретные генетические признаки. Пер. с англ. М.: Мир, 1995;400 с.</p><p>Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2002;266 с.</p><p>Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями. Вестн АМН СССР 1998;7:48-51.</p><p>Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятия, вычисление и интерпретация. Укр мед журн 2005;46:113-9.</p><p>Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998;459 с.</p><p>The Allele Frequency Net Database. http://www.allelefrequen-cies.net</p><p>Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления. Цитокины ивоспаление 2005;1:3-11.</p><p>Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. и др. Комплексный анализ полиморфизма в промоторных участках генов цитокинов ИЛф, ИЛ6, ФНОа, ИЛ4, ИЛ10 в прогнозе эффекта от лечения ревматоидного артрита. Мед иммунол 2010;12:361-74.</p><p>Waterer G.W., Wunderink R.G. Genetic variability in the systemic inflammatory response. Critical Care 2003;7:308-14.</p><p>Mock C.C., Lanchbury J.S., Chan D.W. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms in Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 1998;41:1090-5.</p><p>Murakami M., Iwai S., Hiratsuka S. et al. Signaling of vascular endothelial growth factor receptor-1 tyrosine kinase promotes rheumatoid arthritis through activation of monocytes/macrophages. Blood 2006;108:1849-56.</p><p>Lee S.S., Joo Y.S., Kim W.U. Vascular endothelial growth factor levels in the serum and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2001;19:321-4.</p></div><br /><div><p>Rothschild B.M., Masi A.T. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: a vascular hypothesis. Semin Arthr Rheum 1982;12:11-31.</p><p>Paleolog E.M. The vasculature in rheumatoid arthritis: cause or consequence? Int J Exp Pathol 2009;90:249-61.</p><p>Houck K.A. The vascular endothelial growth factor family: identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA. Mol Endocrinol 1991;5:1806-14.</p><p>Sone H., Sakauchi M., Takahashi A. et al. Elevated levels of vascular endothelial growth factor in the sera of patients with rheumatoid arthritis correlation with disease activity. Life Sci 2001;69:1861-9.</p><p>Ballara S., Taylor P.C., Reusch P. et al. Raised serum vascular endothelial growth factor levels are associated with destructive change in inflammatory arthritis. Arthr Rheum 2001;44:2055-64.</p><p>Bottomley M.J., Webb N.J., Watson C.J. et al. Peripheral blood mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis spontaneously secrete vascular endothelial growth factor (VEGF): specific up-regulation by tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in synovial fluid. Clin Exp Immunol 1999;117:171-6.</p><p>Miotla J., Maciewicz R., Kendrew J. et al. Treatment with soluble VEGF receptor reduces disease severity in murine collagen-induced arthritis. Lab Invest 2000;80:1195-205.</p><p>Shahbazi М., Fryer А.А., Pravica V. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection. J Am Soc Nephrol 2002;13:260-4.</p><p>Han S.W., Kim G.W., Seo J.S. et al. VEGF gene polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004;43:1173-7.</p><p>Awata T., Inoue K., Kurihara S. A common polymorphism in the 5' untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:1635-9.</p><p>Krippl P., Langsenlehner U., Renner W. A common 936C/T gene polymorphism of vascular endothelial growth factor is associated with decreased breast cancer risk. Int J Cancer 2003;106:468-71.</p><p>Renner W., Kotschan S., Hoffmann C. A common 936 C/T mutation in the gene for vascular endothelial growth factor is associated with vascular endothelial growth factor plasma levels. J Vasc Res 2000;37:443-8.</p><p>Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. и др. Полиморфизм генов цитокинов как один из факторов демографической структуры европеоидного населения Сибири. Иммунология 2011;2:60-5.</p><p>Banyasz I., Szabo S., Bokodi G. et al. Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor in severe preeclampsia. Mol Hum Reprod 2006;12:233-6.</p><p>Вейр Б. Анализ генетических данных: Дискретные генетические признаки. Пер. с англ. М.: Мир, 1995;400 с.</p><p>Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2002;266 с.</p><p>Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями. Вестн АМН СССР 1998;7:48-51.</p><p>Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятия, вычисление и интерпретация. Укр мед журн 2005;46:113-9.</p><p>Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998;459 с.</p><p>The Allele Frequency Net Database. http://www.allelefrequen-cies.net</p><p>Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления. Цитокины ивоспаление 2005;1:3-11.</p><p>Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. и др. Комплексный анализ полиморфизма в промоторных участках генов цитокинов ИЛф, ИЛ6, ФНОа, ИЛ4, ИЛ10 в прогнозе эффекта от лечения ревматоидного артрита. Мед иммунол 2010;12:361-74.</p><p>Waterer G.W., Wunderink R.G. Genetic variability in the systemic inflammatory response. Critical Care 2003;7:308-14.</p><p>Mock C.C., Lanchbury J.S., Chan D.W. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms in Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 1998;41:1090-5.</p><p>Murakami M., Iwai S., Hiratsuka S. et al. Signaling of vascular endothelial growth factor receptor-1 tyrosine kinase promotes rheumatoid arthritis through activation of monocytes/macrophages. Blood 2006;108:1849-56.</p><p>Lee S.S., Joo Y.S., Kim W.U. Vascular endothelial growth factor levels in the serum and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2001;19:321-4.</p></div><br />

The authors declare that there are no conflicts of interest present.