rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2016-281-288rsp-2209Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHДвойная терапия генно-инженерными биологическими препаратами у пациентов с системной красной волчанкойDUAL THERAPY WITH BIOLOGICALS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUSМеснянкинаА. А.MesnyankinaA. A.

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

a.a.mesnyankina@gmail.comСоловьевС. К.SolovyevS. K.

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

АлександроваЕ. Н.AleksandrovaE. N.

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

АлексанкинА. П.AleksankinA. P.

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

АсееваЕ. А.AseevaE. A.

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

НасоновЕ. Л.NasonovE. L.

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А;

кафедра ревматологии Института профессионального образования, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522;

Department of Rheumatology, Institute of Professional Education, 8, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991

ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. НасоновойРоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian FederationФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой; ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РоссииРоссияV.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation201619072016543281288Copyright © Меснянкина А.А., Соловьев С.К., Александрова Е.Н., Алексанкин А.П., Асеева Е.А., Насонов Е.Л., 20162016Меснянкина А.А., Соловьев С.К., Александрова Е.Н., Алексанкин А.П., Асеева Е.А., Насонов Е.Л.Mesnyankina A.A., Solovyev S.K., Aleksandrova E.N., Aleksankin A.P., Aseeva E.A., Nasonov E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2209

Цель – определить эффективность двойной анти-В-клеточной терапии у пациентов с активной системной красной волчанкой (СКВ).

Материал и методы

Материал и методы. В клинике ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой наблюдались три пациента с достоверной СКВ, которые получали ритуксимаб (РТМ) в дозе 500–1000 мг, через 3 мес после окончания инфузий РТМ назначался белимумаб (БЛМ) из расчета 10 мг/кг 1 раз в месяц, всего 8 инфузий. Срок наблюдения – 1 год. Исходно и затем каждые 3 мес проводилась оценка эффективности и переносимости терапии, концентрации аутоантител, комплемента и субпопуляций В-лимфоцитов.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. На фоне двойной анти-В-клеточной терапии наблюдалось значительное клиническое улучшение, не отмечалось признаков рецидива СКВ за весь период наблюдения, достигнута нормализация уровня лабораторных маркеров активности заболевания (концентрация антител к нативной ДНК, С3-, С4-компонентов комплемента), а также стойкая деплеция аутореактивных В-лимфоцитов, в частности плазматических клеток. У всех пациентов удалось снизить дозу глюкокортикоидов (ГК) до 7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон ко 2-му месяцу после завершения терапии.

Заключение

Заключение. Двойная анти-В-клеточная терапия является новым перспективным методом лечения активной СКВ. Применение такой схемы способствует быстрому подавлению активности заболевания и длительному сохранению полученного эффекта, уменьшению риска развития тяжелых необратимых органных повреждений за счет снижения дозы ГК до минимальной.

Objective

Objective: to determine the efficiency of dual anti-B cell therapy in patients with active systemic lupus erythematosus (SLE).

Subjects and methods

Subjects and methods. The clinic of the V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology followed up three patients with significant SLE, who took rituximab (RTM) at a dose of 500–1000 mg, three months after completion of RTM infusions they received belimumab (BLM) calculated with reference to 10 mg/kg once monthly, a total of 8 infusions. The follow-up lasted 1 year. The efficiency and tolerability of the therapy and the concentrations of autoantibodies, complement, and B-lymphocyte subpopulations were estimated at baseline and then every 3 months.

Results and discussion

Results and discussion. During dual anti-B cell therapy, there was considerable clinical improvement, no signs of recurrent SLE throughout the follow-up period, as well as normalization of laboratory markers for disease activity (the concentrations of antibodies against native DNA and complement components C3 and CD4) and persistent depletion of autoreactive B lymphocytes, plasma cells in particular. In all patients, the dose of glucocorticoids (GC) could be decreased to 7.5 mg/day calculated with reference to prednisolone at 2 months after the therapy was completed.

Conclusion

Conclusion. Dual anti-B cell therapy is a novel promising treatment for active SLE. This treatment regimen contributes to rapid suppression of disease activity, to long-term persistence of the obtained effect, and to reduced risk of severe irreversible organ damages, by minimizing the dose of GCs.

системная красная волчанкадвойная анти-В-клеточная терапияритуксимаббелимумабглюкокортикоидыsystemic lupus erythematosusdual anti-B cell therapyrituximabbelimumabglucocorticoidsReferencesVasoo S, Hughes GRV. Perspectives on the changing face of lupus mortality. Autoimmun Rev. 2004;3:415-7. doi: 10.1016/j.autrev.2004.06.005Vasoo S, Hughes GRV. Perspectives on the changing face of lupus mortality. Autoimmun Rev. 2004;3:415-7. doi: 10.1016/j.autrev.2004.06.005Андрианова ИЛ, Иванова ММ. Ранний индекс повреждения у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2005;43(5):19-22 [Andrianova IA, Ivanova MM. Early damage index in systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2005;43(5):19-22 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2005-35Андрианова ИЛ, Иванова ММ. Ранний индекс повреждения у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2005;43(5):19-22 [Andrianova IA, Ivanova MM. Early damage index in systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2005;43(5):19-22 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2005-35Sutton EJ, Davidson JE, Bruce IN. The systemic lupus international collaborating clinics (SLICC) damage index: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2013 Dec;43(3):352-61. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.05.003Sutton EJ, Davidson JE, Bruce IN. The systemic lupus international collaborating clinics (SLICC) damage index: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2013 Dec;43(3):352-61. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.05.003Van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):958-67. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205139Van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):958-67. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205139Соловьев СК, Асеева ЕА, Попкова ТВ и др. Стратегия лечения системной красной волчанки «до достижения цели» (Treat-to-Target SLE). Pекомендации международной рабочей группы и комментарии российских экспертов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):9-16 [Soloviev SK, Aseeva EA, Popkova TV, et al. Treat-to-Target SLE Recommendations from the International task force and Russian experts’ commentaries. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(1):9-16 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-9-16Соловьев СК, Асеева ЕА, Попкова ТВ и др. Стратегия лечения системной красной волчанки «до достижения цели» (Treat-to-Target SLE). Pекомендации международной рабочей группы и комментарии российских экспертов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):9-16 [Soloviev SK, Aseeva EA, Popkova TV, et al. Treat-to-Target SLE Recommendations from the International task force and Russian experts’ commentaries. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(1):9-16 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-9-16Lan L, Han F, Chen J. Efficacy and safety of rituximab therapy for systemic lupus erythematosus: a systematic review and metaanalysis. J Zhejiang Univ Sci B. 2012 Sep;13(9):731-44. doi: 10.1631/jzus.B1200057Lan L, Han F, Chen J. Efficacy and safety of rituximab therapy for systemic lupus erythematosus: a systematic review and metaanalysis. J Zhejiang Univ Sci B. 2012 Sep;13(9):731-44. doi: 10.1631/jzus.B1200057Цанян МЭ, Соловьев СК, Торгашина АВ и др. Эффективность терапии ритуксимабом у больных рефрактерной к стандартной терапии системной красной волчанкой при длительном динамическом наблюдении. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):159-68 [Tsanyan ME, Soloviev SK, Torgashina AV, et al. Rituximab treatment efficacy in patients with systemic lupus erythematosus refractory to standard therapy in the long-term follow-up. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):159-68 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-159-168Цанян МЭ, Соловьев СК, Торгашина АВ и др. Эффективность терапии ритуксимабом у больных рефрактерной к стандартной терапии системной красной волчанкой при длительном динамическом наблюдении. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):159-68 [Tsanyan ME, Soloviev SK, Torgashina AV, et al. Rituximab treatment efficacy in patients with systemic lupus erythematosus refractory to standard therapy in the long-term follow-up. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):159-68 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-159-168FDA approves Benlysta to treat lupus. [Last accessed on 2011 Mar 28]. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncement s/Ucm246489.htmFDA approves Benlysta to treat lupus. [Last accessed on 2011 Mar 28]. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncement s/Ucm246489.htmАсеева ЕА, Соловьев СК, Насонов ЕЛ. Генно-инженерные биологические препараты в терапии системной красной волчанки. Современная ревматология. 2013;7(3):1-8 [Aseeva EA, Solovyev SK, Nasonov EL. Genetically engineered biological agents in therapy for systemic lupus erythematosus. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2013;7(3):33-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2013-11Асеева ЕА, Соловьев СК, Насонов ЕЛ. Генно-инженерные биологические препараты в терапии системной красной волчанки. Современная ревматология. 2013;7(3):1-8 [Aseeva EA, Solovyev SK, Nasonov EL. Genetically engineered biological agents in therapy for systemic lupus erythematosus. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2013;7(3):33-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2013-11Асеева ЕА, Соловьев СК, Меснянкина АА и др. Опыт применения белимумаба у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):329-35 [Aseeva EA, Soloviev SK, Mesnyankina AA, et al. Experience with belimumab in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(3):329-35 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-329-335Асеева ЕА, Соловьев СК, Меснянкина АА и др. Опыт применения белимумаба у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):329-35 [Aseeva EA, Soloviev SK, Mesnyankina AA, et al. Experience with belimumab in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(3):329-35 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-329-335Ginzler E, Wallace D, Merill J. Disease control and safety of Belimumab plus standard therapy over 7 years in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2014;41(2):300-9. doi: 10.3899/jrheum.121368Ginzler E, Wallace D, Merill J. Disease control and safety of Belimumab plus standard therapy over 7 years in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2014;41(2):300-9. doi: 10.3899/jrheum.121368Lavie F, Miceli-Richard C, Ittah M, et al. Increase of B cell-activating factor of the TNF family (BAFF) after rituximab treatment: insights into a new regulating system of BAFF production. Ann Rheum Dis. 2007;66(5):700-3. doi: 10.1136/ard.2006.060772Lavie F, Miceli-Richard C, Ittah M, et al. Increase of B cell-activating factor of the TNF family (BAFF) after rituximab treatment: insights into a new regulating system of BAFF production. Ann Rheum Dis. 2007;66(5):700-3. doi: 10.1136/ard.2006.060772Carter LM, Isenberg DA, Ehrenstein MR. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2672-9. doi: 10.1002/art.38074Carter LM, Isenberg DA, Ehrenstein MR. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2672-9. doi: 10.1002/art.38074Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Александрова ЕН и др. Определение субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у здоровых лиц и больных ревматическими заболеваниями. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(6):30-3 [Suponitskaya EV, Aleksankin AP, Aleksandrova EN, et al. Determination of subpopulations of B-lymphocytes in peripheral blood by flow cytometry in healthy subjects and patients with rheumatic diseases. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015;60(6):30-3 (In Russ.)].Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Александрова ЕН и др. Определение субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у здоровых лиц и больных ревматическими заболеваниями. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(6):30-3 [Suponitskaya EV, Aleksankin AP, Aleksandrova EN, et al. Determination of subpopulations of B-lymphocytes in peripheral blood by flow cytometry in healthy subjects and patients with rheumatic diseases. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015;60(6):30-3 (In Russ.)].Александрова ЕН, Новиков АА, Соловьев СК и др. В-клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва; ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 8-45 [Alexandrova EN, Novikov AA, Soloviev SK, et al. B-cells in autoimmune rheumatic diseases. In: Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. P. 8-45].Александрова ЕН, Новиков АА, Соловьев СК и др. В-клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва; ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 8-45 [Alexandrova EN, Novikov AA, Soloviev SK, et al. B-cells in autoimmune rheumatic diseases. In: Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. P. 8-45].Vallerskog T, Gunnarsson I, Widhe M, et al. Treatment with rituximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE. Clin Immunol. 2007;122:62-74. doi: 10.1016/j.clim.2006.08.016. Epub 2006 Oct 13.Vallerskog T, Gunnarsson I, Widhe M, et al. Treatment with rituximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE. Clin Immunol. 2007;122:62-74. doi: 10.1016/j.clim.2006.08.016. Epub 2006 Oct 13.Vital EM, Dass S, Buch MH, et al. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63:3038-47. doi: 10.1177/0961203309350752Vital EM, Dass S, Buch MH, et al. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63:3038-47. doi: 10.1177/0961203309350752Tew GW, Rabbee N, Wolslegel K. Baseline autoantibody profiles predict normalization of complement and anti-dsDNA autoantibody levels following rituximab treatment in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2010;19:146-57. doi: 10.1177/0961203309350752. Epub: 2009 Nov 27.Tew GW, Rabbee N, Wolslegel K. Baseline autoantibody profiles predict normalization of complement and anti-dsDNA autoantibody levels following rituximab treatment in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2010;19:146-57. doi: 10.1177/0961203309350752. Epub: 2009 Nov 27.Vallerskog T, Heimbü rger M, Gunnarsson I, et al. Differential effects on BAFF and APRIL levels in rituximab-treated patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8:167. doi: 10.1186/ar2076Vallerskog T, Heimbü rger M, Gunnarsson I, et al. Differential effects on BAFF and APRIL levels in rituximab-treated patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8:167. doi: 10.1186/ar2076Jacobi AM, Huang W, Wang T, et al. Effect of long-term belimumab treatment on B cells in systemic lupus erythematosus: extension of a phase II, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010;62(1):201-10. doi: 10.1002/art.27189Jacobi AM, Huang W, Wang T, et al. Effect of long-term belimumab treatment on B cells in systemic lupus erythematosus: extension of a phase II, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010;62(1):201-10. doi: 10.1002/art.27189Насонов ЕЛ, Решетняк ТМ, Денисов ЛН и др. Белимумаб: прогресс в лечении системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология 2012;54(5):13-9 [Nasonov EL, Reshetnyak TM, Denisov LN, et al. Belimumab: advances in drug therapy for systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(5):13-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012-1174Насонов ЕЛ, Решетняк ТМ, Денисов ЛН и др. Белимумаб: прогресс в лечении системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология 2012;54(5):13-9 [Nasonov EL, Reshetnyak TM, Denisov LN, et al. Belimumab: advances in drug therapy for systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(5):13-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012-1174Wei Yu Lin, Seshasayee D, Lee WP, et al. Dual B cell immunotherapy is superior to individual anti-CD20 depletion or BAFF blockade in murine models of spontaneous or accelerated lupus. Arthritis Rheum. 2015;67(1):215-24. doi: 10.1002/art.38907Wei Yu Lin, Seshasayee D, Lee WP, et al. Dual B cell immunotherapy is superior to individual anti-CD20 depletion or BAFF blockade in murine models of spontaneous or accelerated lupus. Arthritis Rheum. 2015;67(1):215-24. doi: 10.1002/art.38907Kraaij T, Huizinga TW, Rabelink TJ, et al. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology. 2014;53:2122-4. doi: 10.1093/rheumatology/keu369. Epub 2014 Sep 8.Kraaij T, Huizinga TW, Rabelink TJ, et al. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology. 2014;53:2122-4. doi: 10.1093/rheumatology/keu369. Epub 2014 Sep 8.De Vita S, Quartuccio L, Salvin S, et al. Sequential therapy with belimumab followed by rituximab in Sjö gren's syndrome associated with B-cell lymphoproliferation and overexpression of BAFF: evidence for long-term efficacy. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(4):490-4.De Vita S, Quartuccio L, Salvin S, et al. Sequential therapy with belimumab followed by rituximab in Sjö gren's syndrome associated with B-cell lymphoproliferation and overexpression of BAFF: evidence for long-term efficacy. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(4):490-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.