В настоящее время имеется ряд нерешенных проблем, связанных с непониманием причин и способов предотвращения потери эффекта ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНОα).
Цель – изучение причин развития вторичной неэффективности инфликсимаба (ИНФ) на основе анализа концентрации ИНФ и уровня антител к препарату в сыворотке крови больных анкилозирующим спондилитом (АС), длительно получающих ИНФ, и возможности преодоления вторичной неэффективности ИНФ с помощью плазмафереза.
Материал и методы. 54 больным с активным АС (BASDAI>4) проводилось регулярное длительное (от 1 года до 10 лет) лечение ИНФ в дозе 5 мг/кг массы тела по стандартной схеме. На фоне терапии перед очередной инфузией ИНФ производили забор крови для количественного определения антител к препарату и его концентрации. В зависимости от эффективности были сформированы две группы: в 1-ю вошли 27 (50%) больных, у которых наблюдалась потеря эффекта ИНФ (обострение через 2–4 нед после инфузии), во 2-ю – 27 больных без потери эффекта ИНФ. Для изучения взаимосвязи между иммуногенностью ИНФ и наличием аутоантител при его вторичной неэффективности у 27 больных оценивался уровень антител к двуспиральной ДНК (дсДНК) и антинуклеарного фактора (АНФ). Пяти больным перед очередной инфузией ИНФ был проведен курс плазмафереза.
Результаты и обсуждение. Антитела к ИНФ были выявлены у 28 (52%) больных, при этом у больных с потерей эффекта они встречались чаще, чем у остальных (67 и 37% соответственно; p<0,05). У больных с потерей эффекта ИНФ уровень антител к ИНФ был достоверно выше, чем при сохранении эффекта (18,33 и 4,67 ЕД/мл соответственно; р<0,05). При этом концентрация ИНФ в сыворотке крови в этих группах значимо не различалась (соответственно 1,6 и 2,96 мкг/мл). Выявлена обратная корреляционная связь между концентрацией ИНФ и наличием антител к нему (r=-0,7; p<0,05). Содержание аутоантител не коррелировало с уровнем антител к ИНФ. После плазмафереза уровень антител к ИНФ снизился у всех больных, а концентрация препарата при этом увеличилась только у трех из пяти больных, причем у двух из них уровень антител к ИНФ исходно был низким (p<0,05). Плазмаферез способствовал восстановлению эффективности ИНФ на короткое время вне зависимости от исходного уровня антител к ИНФ.
Заключение. Развитие вторичной неэффективности ИНФ может быть связано не только с появлением нейтрализующих его антител и снижением концентрации препарата в сыворотке крови, но и с другими, пока неизвестными, причинами. Требуется дальнейшее изучение причин вторичной неэффективности ИНФ и методов ее преодоления.
At present, there are a number of unsolved problems associated with unawareness of the causes and ways to prevent the inefficacy of tumor necrosis factor-α inhibitors.
Objective: to study the causes of secondary inefficacy of infliximab (INF), by analyzing its concentrations and antidrug antibody levels in the serum of ankylosing spondylitis (AS) patients receiving long INF, as well as a possibility to overcome its secondary inefficacy through plasmapheresis.
Subjects and methods. 54 patients with active AS (BASDAI > 4) underwent regular long-term (1-to-10-year) treatment with INF 5 mg/kg according to the standard scheme. During the therapy blood samples were taken before a regular INF infusion to quantify the levels of antibodies to the drug and its concentration. According to the efficiency of the drug, two groups were formed: 1) 27 (50%) patients with INF inefficacy (an exacerbation occurred 2–4 weeks after infusion); 2) 27 patients with drug efficacy. The levels of anti-double stranded DNA antibodies and antinuclear factor were estimated in 27 patients to investigate a relationship between the immunogenicity of INF and the presence of autoantibodies in its secondary inefficacy. A plasmapheresis session was carried out in 5 patients before a regular IFN infusion.
Results and discussion. Anti-INF antibodies were found in 28 (52%) patients, these being more common in the patients with drug inefficacy than in the others (67 and 37%, respectively; p < 0.05). In the patients with INF inefficacy, anti-INF antibody levels were significantly higher than in those with preserved drug effect (18.33 and 4.67 U/ml, respectively; р < 0.05). Moreover, the serum concentration of INF was not significantly different in these groups (1.6 and 2.96 μg/ml). There was an inverse correlation between INF concentrations and anti-INF antibodies (r = -0.7; p < 0.05). The level of autoantibodies did not correlate with that of anti-INF antibodies. Following plasmapheresis, the level of anti-INF antibodies dropped in all the patients and the concentration of the drug increased in only three of the five patients; in two of them anti-INF antibody levels were initially low (p < 0.05). Plasmapheresis promoted a short-term restoration of INF efficacy no matter what the baseline level of anti-INF antibodies.
Conclusion. The secondary inefficacy of INF may be associated with not only the emergence of its neutralizing antibodies and the reduction in serum drug concentration, but also with other yet unknown causes. There is a need for further investigation of the causes of secondary INF insufficiency and methods for its overcoming.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.