rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2016-510-519rsp-2292Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHРЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ III ФАЗЫ ПРЕПАРАТОВ РИТУКСИМАБА (АЦЕЛЛБИЯ® И МАБТЕРА®) ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ (ИССЛЕДОВАНИЕ BIORA)THE RESULTS OF A PHASE III COMPARATIVE CLINICAL TRIAL OF RITUXIMAB (ACELLBIA® AND MABTHERA®) IN RHEUMATOID ARTHRITIS (THE BIORA STUDY)НасоновЕ. ЛNasonovE. L.

Евгений Львович Насонов - кафедра ревматологии Института профессионального образования.

Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

Evgeny Nasonov - Department of Rheumatology, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University.

78, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991; 134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

sokrat@mail.ruЗоноваЕ. В.ZonovaE. V.

2630099, Новосибирск, ул. Серебренниковская, 42

42, Serebrennikovskaya St., Novosibirsk 630099

ИвановаО. Н.IvanovaO. N.

3394066 Воронеж, Московский проспект, 151

151, Moskovsky Prospect, Voronezh 394066

КнязеваЛ. А.KnyazevaL. A.

4305007 Курск, ул. Сумская, 45-а

45-a, Sumskaya St., Kursk 305007

МазуровВ. И.MazurovV. I.

5191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

41, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

СамигуллинаР. Р.SamigullinaR. R.

5191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

41, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

МарусенкоИ. М.MarusenkoI. M.

6185019 Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, 3

3, Pirogov St., Petrozavodsk, Republic of Karelia 185019

НесмеяноваО. Б.NesmeyanovaO. B.

7454076 Челябинск, ул. Воровского, 70

70, Vorovsky St., Chelyabinsk 454076

ПлаксинаТ. В.PlaksinaT. V.

86031 26 Нижний Новгород, ул. Родионова, 190

190, Rodionov St., Nizhny Novgorod 603126

СизиковА. Э.SizikovA. E.

9630047 Новосибирск, ул. Залесского, 2/1

2/1, Zalessky St., Novosibirsk 630047

КречиковаД. Г.KrechikovaD. G.

10214025 Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15

15, First Krasnoflotsky Lane, Smolensk 214025

ПетроченковаН. А.PetrochenkovaN. A.

28, Krupskaya St., Smolensk 214019

ШаповаловаЮ. С.ShapovalovaYu. S.

12454000 Челябинск, ул. Цвиллинга, 41

41, Tsvilling St., Chelyabinsk 454000

СорокаН. С.SorokaN. S.

13220045 Республика Беларусь, Минск, ул. Семашко, 8

8, Semashko St., Minsk, Republic of Belarus 220045

ПимановС. И.PimanovS. I.

14210037 Республика Беларусь, Витебск, ул. Воинов-Интернационалистов, 37

37, Soldiers-Internationalists St., Vitebsk, Republic of Belarus 210037

ПристромА. М.PristromA. M.

15220013 Республика Беларусь, Минск, пр. Независимости, 64

64, Nezavisimost Pr., Minsk, Republic of Belarus 220013

КундерЕ. В.KunderE. V.

15220013 Республика Беларусь, Минск, пр. Независимости, 64

64, Nezavisimost Pr., Minsk, Republic of Belarus 220013

ЧерняеваЕ. В.ChernyaevaE. V.

16198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

ЕремееваА. В.EremeevaA. V.

16198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

ИвановР. А.IvanovR.

16198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. СеченоваРоссияV.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationГородская клиническая поликлиника № 1РоссияCity Clinical Polyclinic OneRussian FederationВоронежская областная клиническая больница № 1РоссияVoronezh Regional Clinical Hospital OneRussian FederationКурская областная клиническая больницаРоссияKursk Regional Clinical HospitalRussian FederationСеверо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. МечниковаРоссияI.I. Mechnikov North-Western State Medical UniversityRussian FederationРеспубликанская больница имени В.А. БарановаРоссияV.A. Baranov Republican HospitalRussian FederationЧелябинская областная клиническая больницаРоссияChelyabinsk Regional Clinical HospitalRussian FederationНижегородская областная клиническая больница имени Н.А. СемашкоРоссияN.A. Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical HospitalRussian FederationНаучно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии, СО РАНРоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical Immunology, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationОтделенческая больница на станции Смоленск ОАО «РЖД»РоссияSectional Hospital at the Smolensk Station, RZhD, OAORussian FederationСмоленский государственный медицинский университетРоссияSmolensk State Medical UniversityRussian FederationДорожная клиническая больница на станции Челябинск ОАО «РЖДРоссияRailway Clinical Hospital at the Chelyabinsk Station, RZhD, OAORussian Federation9-я городская клиническая больницаБеларусьCity Clinical Hospital NineBelarusВитебская областная клиническая больницаБеларусьVitebsk Regional Clinical HospitalBelarus1-я городская клиническая больницаБеларусьCity Clinical Hospital OneBelarusБИОКАД, ЗАОРоссияBIOKAD, ZAORussian Federation201608122016545510519Copyright © Насонов Е.Л., Зонова Е.В., Иванова О.Н., Князева Л.А., Мазуров В.И., Самигуллина Р.Р., Марусенко И.М., Несмеянова О.Б., Плаксина Т.В., Сизиков А.Э., Кречикова Д.Г., Петроченкова Н.А., Шаповалова Ю.С., Сорока Н.С., Пиманов С.И., Пристром А.М., Кундер Е.В., Черняева Е.В., Еремеева А.В., Иванов Р.А., 20162016Насонов Е.Л., Зонова Е.В., Иванова О.Н., Князева Л.А., Мазуров В.И., Самигуллина Р.Р., Марусенко И.М., Несмеянова О.Б., Плаксина Т.В., Сизиков А.Э., Кречикова Д.Г., Петроченкова Н.А., Шаповалова Ю.С., Сорока Н.С., Пиманов С.И., Пристром А.М., Кундер Е.В., Черняева Е.В., Еремеева А.В., Иванов Р.А.Nasonov E.L., Zonova E.V., Ivanova O.N., Knyazeva L.A., Mazurov V.I., Samigullina R.R., Marusenko I.M., Nesmeyanova O.B., Plaksina T.V., Sizikov A.E., Krechikova D.G., Petrochenkova N.A., Shapovalova Y.S., Soroka N.S., Pimanov S.I., Pristrom A.M., Kunder E.V., Chernyaeva E.V., Eremeeva A.V., Ivanov R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2292

В статье рассматриваются результаты международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности оригинального препарата моноклональных антител к СО20-антигену В-клеток — ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия®) (исследование BIORA) у пациентов с ревматоидным артритом (РА), рефрактерным к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНОа). Целью исследования было доказательство терапевтической эквивалентности препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, а также оценка их взаимозаменяемости.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены взрослые больные с диагнозом «активный серопозитивный РА». В результате рандомизации (1:1) больные распределялись на две группы: пациенты первой группы получали препарат Ацеллбия® в дозе 1000 мг внутривенно в 1-й и 15-й дни, пациенты второй группы — препарат Мабтера® по аналогичной схеме. При сохранении активности РА на 24-й неделе осуществлялась повторная рандомизация (1:1) с частичным перекрестом: пациенты первой группы рандомизировались в группу АА (препарат второго курса терапии — Ацеллбия®) или в группу АМ (второй курс терапии — Маб-тера®), аналогичная методология соблюдалась и во второй группе (группы ММ и МА). В течение всего исследования пациенты получали метотрексат в стабильной дозе 7,5—25 мг/нед и фолиевую кислоту в дозе 5 мг/нед. Наблюдение проводилось в течение 48 нед.

The article considers the results of an international multicenter randomized clinical trial of the efficacy and safety of the brand-name drug rituximab (MabThera), a monoclonal antibody against CD20 antigen of B cells, and its biosimi-lar drug (Acellbia®) (the BIORA study) in patients with rheumatoid arthritis (RA) refractory to therapy with tumor necrosis factor-а inhibitors.

Objective

Objective: to provide evidence for the therapeutic equivalence of Acellbia® and MabThera® and also to assess their interchangeability.

Subjects and methods

Subjects and methods. The trial enrolled adult patients with active seropositive RA, who were randomized into two groups (1:1): 1) the patients who received Acellbia® 1000 mg intravenously on days 1 and 15; 2) those who had MabThera® in a similar way. When RA activity persisted at 24 weeks, there was re-randomization (1:1) with a partial overlap: Group 1 patients were randomized into group AA (the drug of the second therapy cycle was Acellbia®) or Group AM (that was MabThera®), the similar methodology was followed in Group 2 (Groups MM and MA). Throughout the study, the patients received methotrexate at a stable dose of 7.5—25 mg/week and folic acid at a dose of 5 mg/week. The follow-up lasted 48 weeks.

Results and discussion

Results and discussion. 24 weeks after treatment initiation, the ACR20 response was observed in 84.1% of the patients in the Acellbia® group (95% CI, 74.75—90.50) and in 87% in the MabThera® group (95% CI, 77.71—92.79%; p = 0.773), which suggests that the drugs are therapeutically equivalent. In the second phase of the study, the efficiency of therapy remained high; there were no differences in Groups AA/MM, AA/AM and MM/MA. In both phases, the safety profile of the drugs was comparable; the immunogenicity of treatment remained low. The findings suggest that the brand-name MabThera® and its biosimilar drug Acellbia® are equivalent. Switching from the biosimilar drug to the brand-name one and vice versa has no negative impact on treatment outcomes. 

ревматоидный артритритуксимаббиоаналогrheumatoid arthritisrituximabbiosimilar drugReferencesНасонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 852 [Nasonov EL, Karateev DE. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR Media; 2008. P. 852].Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 852 [Nasonov EL, Karateev DE. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR Media; 2008. P. 852].Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016. doi: 10.1016/S)140-6736(16)30173-7Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016. doi: 10.1016/S)140-6736(16)30173-7Насонов ЕЛ. Проблемы ревматоидного артрита в XXI столетии. Вестник РАН. 2015;85:744-54 [Nasonov EL. Problems of rheumatoid arthritis in the XXI century. Vestnik RAN. 2015;85:744-54 (In Russ.)].Насонов ЕЛ. Проблемы ревматоидного артрита в XXI столетии. Вестник РАН. 2015;85:744-54 [Nasonov EL. Problems of rheumatoid arthritis in the XXI century. Vestnik RAN. 2015;85:744-54 (In Russ.)].Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМАПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p.].Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМАПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p.].Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ, et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69:631-7. doi: 10.1136/ard.2009.123919Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ, et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69:631-7. doi: 10.1136/ard.2009.123919Dorner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:246-52. doi: 10.1097/00002281-200305000-00011Dorner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:246-52. doi: 10.1097/00002281-200305000-00011Marston B, Palanichamy A, Anolik JH. B cells in the pathpfenesis and treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:307-15. doi: 10.1097/BOR.9b013e3283369cb8Marston B, Palanichamy A, Anolik JH. B cells in the pathpfenesis and treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:307-15. doi: 10.1097/BOR.9b013e3283369cb8Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМАПРЕСС; 2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 344 p.].Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМАПРЕСС; 2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 344 p.].World Health Organization, Expert Committee on Biological Standardization (2009) Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). World Health Organization. Available from: http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL 2010.pdf. Accessed 25 June 2015.World Health Organization, Expert Committee on Biological Standardization (2009) Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). World Health Organization. Available from: http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL 2010.pdf. Accessed 25 June 2015.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2014). Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf. Accessed 25 July 2015.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2014). Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf. Accessed 25 July 2015.US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2015) Guidance for industry: scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. US Department of Health and Human Services, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf. Accessed 25 June 2015.US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (2015) Guidance for industry: scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. US Department of Health and Human Services, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf. Accessed 25 June 2015.Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713-24. doi: 10.1038/nrrheum.2015.110Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713-24. doi: 10.1038/nrrheum.2015.110FDA approves Inflectra, a biosimilar to Remicad. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm494227.htm. Accessed 6 April 2016.FDA approves Inflectra, a biosimilar to Remicad. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm494227.htm. Accessed 6 April 2016.Капланов КД, Зарицкий АЮ, Алексеев СМ и др. Начало эры применения биоаналогов моноклональных антител в онкологии: современные международные рекомендации и результаты исследования первого российского биоаналога ритуксимаба у больных В-клеточной неходжкинской лимфомой. Современная онкология. 2014;16:38-44 [Kaplanov CD, Zaritskii AYu, Alekseev SM, et al. Beginning of an era of application of biosimilars of monoclonal antibodies in oncology: Current international recommendations and findings of the first Russian biosimilars rituximab in patients with B-cell nonHodgkin's lymphoma. Sovremennaya Onkologiya. 2014;16:38-44 (In Russ.)].Капланов КД, Зарицкий АЮ, Алексеев СМ и др. Начало эры применения биоаналогов моноклональных антител в онкологии: современные международные рекомендации и результаты исследования первого российского биоаналога ритуксимаба у больных В-клеточной неходжкинской лимфомой. Современная онкология. 2014;16:38-44 [Kaplanov CD, Zaritskii AYu, Alekseev SM, et al. Beginning of an era of application of biosimilars of monoclonal antibodies in oncology: Current international recommendations and findings of the first Russian biosimilars rituximab in patients with B-cell nonHodgkin's lymphoma. Sovremennaya Onkologiya. 2014;16:38-44 (In Russ.)].Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24. doi: 10.1002/art.1780310302Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24. doi: 10.1002/art.1780310302Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Rheum Dis Clin North Amer. 2009;35:745-57, vii-viii. doi: 10.1016/j.rdc.2009.10.001Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Rheum Dis Clin North Amer. 2009;35:745-57, vii-viii. doi: 10.1016/j.rdc.2009.10.001Paulus HE, Egger MJ, Ward JR, Williams HJ, and the Cooperative Systematic Studies Of Rheumatic Disease Group. Analysis of improvement in individual rheumatoid arthritis patients treated with disease-modifying antirheumatic drugs, based on the finding in patients treated with placebo. Arthritis Rheum. 1990;33:477-84. doi: 10.1002/art.1780330403Paulus HE, Egger MJ, Ward JR, Williams HJ, and the Cooperative Systematic Studies Of Rheumatic Disease Group. Analysis of improvement in individual rheumatoid arthritis patients treated with disease-modifying antirheumatic drugs, based on the finding in patients treated with placebo. Arthritis Rheum. 1990;33:477-84. doi: 10.1002/art.1780330403Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-celltargeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350:2572-81. doi: 10.1056/NEJMoa032534Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-celltargeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350:2572-81. doi: 10.1056/NEJMoa032534Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400. doi: 10.1002/art.21778Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400. doi: 10.1002/art.21778Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793-806. doi: 10.1002/art.22025Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793-806. doi: 10.1002/art.22025Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, et al; MIRROR Trial Investigators. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford). 2010;49:1683-93. doi: 10.1093/rheumatology/keq116Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, et al; MIRROR Trial Investigators. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford). 2010;49:1683-93. doi: 10.1093/rheumatology/keq116Denoel A, Dieude P, Chollet-Martin S, Grootenboer-Mignot S. Immunogenicity of rituximab in patients with rheumatoid arthritis: A kinetic analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74:720. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.4232Denoel A, Dieude P, Chollet-Martin S, Grootenboer-Mignot S. Immunogenicity of rituximab in patients with rheumatoid arthritis: A kinetic analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74:720. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.4232Joly MS, Martin RP, Mitra-Kaushik S, et al. Transient low-dose methotrexate generates B regulatory cells that mediate antigen-specific tolerance to alglucosidase alfa. J Immunol. 2014;193:3947-58. doi: 10.4049/jimmunol.1303326. Epub 2014 Sep 10.Joly MS, Martin RP, Mitra-Kaushik S, et al. Transient low-dose methotrexate generates B regulatory cells that mediate antigen-specific tolerance to alglucosidase alfa. J Immunol. 2014;193:3947-58. doi: 10.4049/jimmunol.1303326. Epub 2014 Sep 10.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.