rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2017-201-210rsp-2364Research ArticleПРОГРЕСС В РЕВМАТОЛОГИИ В XXI ВЕКЕPROGRESS IN RHEUMATOLOGY IN THE XXI CENTURYРазработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеванийDEVELOPMENTS OF RUSSIAN ORIGINAL BIOLOGICAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF IMMUNOINFLAMMATORY RHEUMATIC DISEASESНасоновЕ. Л.NasonovE. L.

научный руководитель ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, заведующий кафедрой ревматологии ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, академик РАН, профессор, докт. мед. наук

nasonov@irramn.ruМазуровВ. И.MazurovV. I.

первый вице-президент ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, заведующий кафедрой терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда, профессор, академик РАН, докт. мед. наук

nasonov@irramn.ruУсачеваЮ. В.UsachevaYu. V.

медицинский советник II категории по направлению «Аутоиммунные заболевания» ЗАО «БИОКАД»

nasonov@irramn.ruЧерняеваЕ. В.ChernyaevaE. V.

директор клинической разработки по направлению «Аутоиммунные заболевания» ЗАО «БИОКАД»

nasonov@irramn.ruУстюговЯ. Ю.UstyugovYa. Yu.

руководитель отдела экспериментальной биологии ЗАО «БИОКАД»

nasonov@irramn.ruУлитинА. Б.UlitinA. B.

руководитель отдела разработки антител ЗАО «БИОКАД»

nasonov@irramn.ruИвановР. А.IvanovR. A.

вице-президент по разработкам и исследованиям ЗАО «БИОКАД»

nasonov@irramn.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра ревматологии Института профессионального образования,МоскваРоссияV.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow Department of Rheumatology, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, MoscowRussian FederationФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-ПетербургРоссияI.I. Mechnikov NorthWestern State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint PetersburgRussian FederationЗАО «БИОКАД», Санкт-ПетербургРоссияJSC «BIOCAD», Saint PetersburgRussian Federation201724042017552201210Copyright © Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Усачева Ю.В., Черняева Е.В., Устюгов Я.Ю., Улитин А.Б., Иванов Р.А., 20172017Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Усачева Ю.В., Черняева Е.В., Устюгов Я.Ю., Улитин А.Б., Иванов Р.А.Nasonov E.L., Mazurov V.I., Usacheva Y.V., Chernyaeva E.V., Ustyugov Y.Y., Ulitin A.B., Ivanov R.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2364

В статье проанализированы ключевые биологические эффекты цитокинов, играющих центральную роль в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ). Особое внимание привлечено к основным «провоспалительным» цитокинам – фактору некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкину 6 (ИЛ6), ИЛ17. Представлены данные доклинического изучения инновационных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), разрабатываемых компанией ЗАО «БИОКАД»: BCD-085 – гуманизированные моноклональные антитела (мАТ) к ИЛ17, BCD-089 – человеческие мАТ к рецептору ИЛ6, BCD-121 – гуманизированные биспецифические мАТ против ФНОα и ИЛ17. Данные доклинического изучения доказывают специфическую активность препаратов в отношении подавления воспалительного процесса, низкую токсичность и хорошую переносимость животными, что позволило продолжить изучение препаратов у человека в ходе клинических исследований и открывает перспективы для эффективного и доступного лечения российских пациентов.

 

The paper analyzes the key biological effects of cytokines that play a central role in the pathogenesis of immunoinflammatory rheumatic diseases. Special attention is drawn to major proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), and IL-17. There are data from a preclinical study of the innovative original biological agents (BAs) designed by the JSC «BIOCAD»: BCD-085, a humanized anti-IL-17 monoclonal antibody, BCD-089, a humanized anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, and BCD-121, a humanized bispecific antiTNF-α and anti-IL-17 monoclonal antibody. The preclinical findings prove the specific activity of the drugs in suppressing the inflammatory process, as well as the low toxicity and good tolerance in animals, which could justify investigation of the the drugs during human clinical trials and open up prospects for effective and affordable treatment in Russian patients.

 

моноклональные антитела к ИЛ17моноклональные антитела к рецептору ИЛ6биспецифические моноклональные антитела к ФНОα и ИЛ17anti-IL-17 monoclonal antibodiesanti-IL-6 receptor monoclonal antibodiesbispecific anti-TNF-α and anti-IL-17 monoclonal antibodiesReferencesНасонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology. National Guide]. Moscow: GEOTAR-media; 2008. P. 290-331].Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology. National Guide]. Moscow: GEOTAR-media; 2008. P. 290-331].Goldblatt F, O’Neill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic diseases. Lancet. 2013;382:797-808. doi: 10.1016/S0140- 6736(13)61499-3 3. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278:369-95. doi: 10.1111/joim.12395Goldblatt F, O’Neill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic diseases. Lancet. 2013;382:797-808. doi: 10.1016/S0140- 6736(13)61499-3 3. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278:369-95. doi: 10.1111/joim.12395Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Новиков АА. Аутоиммунные ревматические заболевания – проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН. 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL, Alexandrova EN, Novikov AA. Autoimmune Rheumatic Diseases – Problems of Immunopathology and Personalized Treatment. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015;70(2):169-82 (In Russ.)].Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Новиков АА. Аутоиммунные ревматические заболевания – проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН. 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL, Alexandrova EN, Novikov AA. Autoimmune Rheumatic Diseases – Problems of Immunopathology and Personalized Treatment. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015;70(2):169-82 (In Russ.)].Wahren-Herlenius M, Dorner T. Immunopathogenetic mechanisms of systemic autoimmune diseases. Lancet. 2013;382:819-31. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60954-XWahren-Herlenius M, Dorner T. Immunopathogenetic mechanisms of systemic autoimmune diseases. Lancet. 2013;382:819-31. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60954-XMcInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2011;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2011;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторные клетки при ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):430-7 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Rubtsov YuP. T-regulatory cells in rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):430-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2014-430-437Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторные клетки при ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):430-7 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Rubtsov YuP. T-regulatory cells in rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):430-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2014-430-437Wang Z, Wang Z, Lu Q. Epigenetic alterations in cellular immunity: new insight into autoimmune diseases. Cell Physiol Biochem. 2017;41:645-60. doi: 10.1159/000457944Wang Z, Wang Z, Lu Q. Epigenetic alterations in cellular immunity: new insight into autoimmune diseases. Cell Physiol Biochem. 2017;41:645-60. doi: 10.1159/000457944Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА- ПРЕСС; 2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cellular therapy in rheumatology: focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 344 p.].Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА- ПРЕСС; 2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cellular therapy in rheumatology: focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 344 p.].Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА- Пресс; 2013; 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013].Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА- Пресс; 2013; 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013].Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67:280-309. doi: 10.1124/pr.114.009639Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67:280-309. doi: 10.1124/pr.114.009639Zhang Q, Vignali DA. Co-stimulatory and co-inhibitory pathways in autoimmunity. Immunity. 2016 May 17;44(5):1034-51. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.017Zhang Q, Vignali DA. Co-stimulatory and co-inhibitory pathways in autoimmunity. Immunity. 2016 May 17;44(5):1034-51. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.017Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2015;12:49-62. doi: 10.1038/nrrheum.2015.169Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2015;12:49-62. doi: 10.1038/nrrheum.2015.169Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;15:448-57. doi: 10.1038/ni.3153Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;15:448-57. doi: 10.1038/ni.3153Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 targeted interventions. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:152-60. doi: 10.1097/BOR.0000000000000255Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 targeted interventions. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:152-60. doi: 10.1097/BOR.0000000000000255Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Панасюк ЕЮ. Ингибиция интерлейкина 6 – новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416-27 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Panasyuk EY. Interleukin 6 inhibition: new possibilities of pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):416-27 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 4484-2013-1254Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Панасюк ЕЮ. Ингибиция интерлейкина 6 – новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416-27 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Panasyuk EY. Interleukin 6 inhibition: new possibilities of pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):416-27 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 4484-2013-1254Kang S, Tanaka T, Kishimoto T. Therapeutic uses of anti-interleukin-6 receptor antibody. Int Immunol 2015;27:21-9. doi: 10.1093/intimm/dxu081Kang S, Tanaka T, Kishimoto T. Therapeutic uses of anti-interleukin-6 receptor antibody. Int Immunol 2015;27:21-9. doi: 10.1093/intimm/dxu081Onishi RM, Gaffen SL. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology. 2010;129:311-21. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03240Onishi RM, Gaffen SL. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology. 2010;129:311-21. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03240Gaffen SL. Recent advances in the IL-17 cytokine family. Curr Opin Immunol. 2011;23:613-9. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.006Gaffen SL. Recent advances in the IL-17 cytokine family. Curr Opin Immunol. 2011;23:613-9. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.006Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:763-76. doi: 10.1038/nrd3794Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:763-76. doi: 10.1038/nrd3794Beringer A, Noack M, Miossec P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Molec Med. 2016;22:230-41. doi: 10.1016/j.molmed.2016.01.001Beringer A, Noack M, Miossec P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Molec Med. 2016;22:230-41. doi: 10.1016/j.molmed.2016.01.001Benedetti G, Miossec P. Interleukin 17 contributes to the chronicity of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2014;44:339-47. doi: 10.1002/eji.201344184Benedetti G, Miossec P. Interleukin 17 contributes to the chronicity of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2014;44:339-47. doi: 10.1002/eji.201344184Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB. Therapeutic targeting of IL-17 and IL-23 cytokines in immune-mediated disease. Ann Rev Med. 2016:67:337-53. doi: 10.1146/annurev-med-051914- 0219444Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB. Therapeutic targeting of IL-17 and IL-23 cytokines in immune-mediated disease. Ann Rev Med. 2016:67:337-53. doi: 10.1146/annurev-med-051914- 0219444Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:415-29. doi: 10.1038/nrrheum.2015.53Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:415-29. doi: 10.1038/nrrheum.2015.53Koenders MI, Marijnissen RJ, Devesa I, et al. Tumor necrosis factor-interleukin-17 interplay induces S100A8, interleukin-1β, and matrix metalloproteinases, and drives irreversible cartilage destruction in murine arthritis: rationale for combination treatment during arthritis. Arthritis Rheum. 2011;63:2329-39. doi: 10.1002/art.30418Koenders MI, Marijnissen RJ, Devesa I, et al. Tumor necrosis factor-interleukin-17 interplay induces S100A8, interleukin-1β, and matrix metalloproteinases, and drives irreversible cartilage destruction in murine arthritis: rationale for combination treatment during arthritis. Arthritis Rheum. 2011;63:2329-39. doi: 10.1002/art.30418Zwerina K, Koenders M, Hueber A, et al. Anti IL-17A therapy inhibits bone loss in TNF-α-mediated murine arthritis by modulation of the T-cell balance. Eur J Immunol. 2012;42:413-23. doi: 10.1002/eji.201141871Zwerina K, Koenders M, Hueber A, et al. Anti IL-17A therapy inhibits bone loss in TNF-α-mediated murine arthritis by modulation of the T-cell balance. Eur J Immunol. 2012;42:413-23. doi: 10.1002/eji.201141871Notley CA, Inglis JJ, Alzabin S, et al. Blockade of tumor necrosis factor in collagen-induced arthritis reveals a novel immunoregulatory pathway for TH1 and TH17 cells. J Exp Med. 2008;205:2491- 7. doi: 10.1084/jem.20072707Notley CA, Inglis JJ, Alzabin S, et al. Blockade of tumor necrosis factor in collagen-induced arthritis reveals a novel immunoregulatory pathway for TH1 and TH17 cells. J Exp Med. 2008;205:2491- 7. doi: 10.1084/jem.20072707Chen D, Chen Y, Chen H, et al. Increasing levels of circulating Th17 cells and interleukin-17 in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF-α therapy. Arthritis Res Ther. 2012;13:R126. doi: 10.1186/ar3431Chen D, Chen Y, Chen H, et al. Increasing levels of circulating Th17 cells and interleukin-17 in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF-α therapy. Arthritis Res Ther. 2012;13:R126. doi: 10.1186/ar3431Alzabin S, Abraham S, Taher T, et al. Incomplete responses of inflammatory arthritis to TNFα blockade is associated with the Th17 pathway. Ann Rheum Dis. 2012;71:1741-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201024Alzabin S, Abraham S, Taher T, et al. Incomplete responses of inflammatory arthritis to TNFα blockade is associated with the Th17 pathway. Ann Rheum Dis. 2012;71:1741-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201024Van Hamburg JP, Asmawidjaja PS, Davelaar N, et al. TH17 cells, but not TH1 cells, from patients with early rheumatoid arthritis are potent inducers of matrix metalloproteinases and proinflammatory cytokines upon synovial fibroblast interaction, including autocrine interleukin-17A production. Arthritis Rheum. 2011;63:73-83. doi: 10.1002/art.30093Van Hamburg JP, Asmawidjaja PS, Davelaar N, et al. TH17 cells, but not TH1 cells, from patients with early rheumatoid arthritis are potent inducers of matrix metalloproteinases and proinflammatory cytokines upon synovial fibroblast interaction, including autocrine interleukin-17A production. Arthritis Rheum. 2011;63:73-83. doi: 10.1002/art.30093Aerts NE, de Knop KJ, Leysen J, et al. Increased IL-17 production by peripheral T helper cells after tumour necrosis factor blockade in rheumatoid arthritis is accompanied by inhibition of migrationassociated chemokine receptor expression. Rheumatology (Oxford). 2010;49:2264-72. doi: 10.1093/rheumatology/keq224Aerts NE, de Knop KJ, Leysen J, et al. Increased IL-17 production by peripheral T helper cells after tumour necrosis factor blockade in rheumatoid arthritis is accompanied by inhibition of migrationassociated chemokine receptor expression. Rheumatology (Oxford). 2010;49:2264-72. doi: 10.1093/rheumatology/keq224Taylor PC, Williams RO. Combination cytokine blockade: the way forward in therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:14-6. doi: 10.1002/art.38893Taylor PC, Williams RO. Combination cytokine blockade: the way forward in therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:14-6. doi: 10.1002/art.38893Kontermann RE, Brinkman U. Bispecific antibodies. Drug Discov Today. 2015;20:838-47. doi: 10.1016/j.drudis.2015.02.008Kontermann RE, Brinkman U. Bispecific antibodies. Drug Discov Today. 2015;20:838-47. doi: 10.1016/j.drudis.2015.02.008Fischer JA, Hueber AJ, Wilson S, et al. Combined inhibition of tumor necrosis factor α and interleukin-17 as a therapeutic opportunity in rheumatoid arthritis: development and characterization of a novel bispecific antibody. Arthritis Rheum. 2015;67:51-62. doi: 10.1002/art.38896Fischer JA, Hueber AJ, Wilson S, et al. Combined inhibition of tumor necrosis factor α and interleukin-17 as a therapeutic opportunity in rheumatoid arthritis: development and characterization of a novel bispecific antibody. Arthritis Rheum. 2015;67:51-62. doi: 10.1002/art.38896

The authors declare that there are no conflicts of interest present.