rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2019-46-55rsp-2673Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHДинамика показателей цитокинового профиля на фоне применения биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия, «БИОКАД») и оригинального препарата (Мабтера, «Ф. Хоффманн-Ля Рош» Лтд., Швейцария) в терапии ревматоидного артритаChanges of cytokine profile measures during the treatment of rheumatoid arthritis with rituximab biosimilar (Acellbia, BIOCAD) and the original drug (MabThera, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland)АвдееваА. С.AvdeevaA. S.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

9056249400@mail.ruАртюховА. С.ArtyukhovA. S.ДашинимаевЭ. Б.DashinimaevaE. B.

117997, Москва, ул. Островитянова, 1;

119334, Москва, ул. Вавилова, 26

1, Ostrovityanova St., Moscow 117997;

26, Vavilova St., Moscow, 119334

ЧеркасоваМ. В.CherkasovaM. V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoye Shosse, Moscow 115522

НасоновЕ. Л.NasonovE. L.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А;

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

34A, Kashirskoye Shosse, Moscow 115522;

8, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»РоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian FederationФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, НИИ трансляционной медицины, отдел регенеративной медициныРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Institute of Translational Medicine, Department of Regenerative MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, НИИ трансляционной медицины, отдел регенеративной медицины; ФГБУН «Институт биологии развития» РАН, лаборатория проблем клеточной пролиферацииРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Institute of Translational Medicine, Department of Regenerative Medicine; Institute of Biology of RAS, Laboratory of Cellular ProliferationRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра ревматологии Института профессионального образованияРоссияV.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; Department of Rheumatology, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of RussiaRussian Federation2019190320195714655Copyright © Авдеева А.С., Артюхов А.С., Дашинимаев Э.Б., Черкасова М.В., Насонов Е.Л., 20192019Авдеева А.С., Артюхов А.С., Дашинимаев Э.Б., Черкасова М.В., Насонов Е.Л.Avdeeva A.S., Artyukhov A.S., Dashinimaeva E.B., Cherkasova M.V., Nasonov E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2673

Цель исследования – изучить динамику показателей цитокинового профиля у больных ревматоидным артритом (РА) через 12 и 24 нед после начала терапии биоаналогом ритуксимаба (РТМ) Ацеллбией в суммарной дозе 1200 мг, в сопоставлении с оригинальным препаратом Материал и методы. В исследование было включено 54 пациента с достоверным диагнозом РА. В зависимости от проводимой терапии все больные были разделены на две группы: 34 пациента получали оригинальный препарат РТМ (группа 1) и 20 больных – биоаналог (группа 2) в суммарной дозе 1200 мг по стандартной схеме. Концентрацию 27 цитокинов в сыворотке крови определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-Plex Array System (BIO-RAD, США). Результаты и обсуждение. Применение оригинального препарата сопровождалось достоверным и значимым снижением (более чем на 30%) к 24-й неделе лечения уровней провоспалительных [интерлейкин 1â (ИЛ1â), ИЛ2, ИЛ6, ИЛ12, ИЛ15, интерферон ã (ИФНã), фактор некроза опухоли á (ФНОá)], противовоспалительных [антагонист рецептора ИЛ1 (ИЛ1Рa), ИЛ5, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ13] цитокинов, факторов роста (ИЛ7, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор роста фибробластов) и хемокинов (моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 – МХБ1). При использовании Ацеллбии также отмечалось быстрое и выраженное снижение концентрации практически всего спектра исследуемых показателей уже через 12–24 нед после первой инфузии: через 24 нед регистрировалось уменьшение концентрации ИЛ1â, ИЛ1Pa, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ИЛ7, ИЛ8, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ13, ИЛ15, ИЛ17, эотаксина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, ИФНã, ИФНã-индуцируемого протеина 10, МХБ1, макрофагального белка воспаления 1â, ФНОá, васкулоэндотелиального фактора роста (p<0,05). Заключение. Анализ эффективности двух инфузий биоаналога РТМ Ацеллбии («БИОКАД», Россия) через 24 нед от начала терапии свидетельствует о его способности вызывать снижение уровней провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста в сыворотке крови. Динамика показателей цитокинового профиля на фоне терапии Ацеллбией значимо не отличается от таковой на фоне лечения оригинальным препаратом.

The aim of the investigation was to study the changes of cytokine profile parameters in patients with rheumatoid arthritis (RA) 12 and 24 weeks after initiation of therapy with rituximab (RTM) biosimilar at a total dose of 1200 mg, in comparison with the original drug Material and methods. The study included 54 patients with a reliable diagnosis of RA. Depending on the therapy, all patients were divided into two groups: 34 patients received the original RTM (group 1) and 20 patients – biosimilar (group 2) in a total dose of 1200 mg according to the standard scheme. The concentration of 27 cytokines in blood serum was determined by multiplex xMAP technology on the analyzer Bio-Plex Array System (BIO-RAD, USA). Results and discussion. The use of the original drug has been accompanied by reliable and significant reduction (over 30%) by 24 weeks of treatment levels of proinflammatory [interleukin (IL) 1â, IL2, IL6, IL12, IL15, interferon ã (IFN-ã), tumor necrosis factor á (TNF-á)], IL1 receptor antagonist (IL1ra), IL5, IL9, IL10, IL13 cytokines, growth factors (IL7, granulocyte-macrophage colony stimulating factor, fibroblast growth factor) and chemokines (monocyte chemoattractant protein 1 – MCP1). During the treatment with Acellbia a rapid and marked reduction in the concentration of practically the whole range of investigated parameters already 12–24 weeks after the first infusion was achieved. After 24 weeks a decrease in the concentration IL1â, IL1ra, IL2, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, IL12, IL13, IL15, IL17, eotaxin, granulocyte colony-stimulating factor, IFN-ã, IFN-ã-induced protein 10, MCP1, macrophage inflammation protein 1â, TNF-á, vascular endothelial growth factor was recorded (p<0.05). Conclusion. Analysis of the effectiveness of two infusions of RTM biosimilar Acellbia («BIOCAD», Russia) 24 weeks after the start of therapy shows its ability to cause a decrease of levels of proinflammatory cytokines, chemokines and growth factors in the blood serum. Changes of the cytokine profile during the therapy with Acellbia are not significantly different from that during the treatment with the original drug.

биоаналог ритуксимабаАцеллбияцитокиновый профильревматоидный артритrituximab biosimilarAcellbiacytokine profilerheumatoid arthritiИсследование выполнено при частичной поддержке ЗАО «БИОКАД».ReferencesНасонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National guidelance]. Moscow: GEOTARMedia; 2008. P. 290-331 (In Russ.)].Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National guidelance]. Moscow: GEOTARMedia; 2008. P. 290-331 (In Russ.)].Samuels J, Ng YS, Coupillaud C, et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J Exp Med. 2005;201:1659-67. doi: 10.1084/jem.20042321Samuels J, Ng YS, Coupillaud C, et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J Exp Med. 2005;201:1659-67. doi: 10.1084/jem.20042321Насонов ЕЛ. Ритуксимаб. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва; 2013. С. 200-21 [Nasonov EL. Rituximab. In: Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow; 2013. P. 200-21 (In Russ.)]Насонов ЕЛ. Ритуксимаб. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва; 2013. С. 200-21 [Nasonov EL. Rituximab. In: Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow; 2013. P. 200-21 (In Russ.)]Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:318-28.Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:318-28.Martin F, Chan AC. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinics. Ann Rev Immunol. 2006;24:467-96. doi: 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090517Martin F, Chan AC. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinics. Ann Rev Immunol. 2006;24:467-96. doi: 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090517Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994;83:435-45.Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994;83:435-45.Bansard C, Lequerre T, Daveau M, et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologics be predicted? Rheumatology. 2009;48:1021-8. doi: 10.1093/rheumatology/kep112Bansard C, Lequerre T, Daveau M, et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologics be predicted? Rheumatology. 2009;48:1021-8. doi: 10.1093/rheumatology/kep112Kingsmore S. Multiplexed protein measurement: technologies and applications of protein and antibody arrays. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:310-20. doi: 10.1038/nrd2006Kingsmore S. Multiplexed protein measurement: technologies and applications of protein and antibody arrays. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:310-20. doi: 10.1038/nrd2006Tozzoli R, Bizzaro N. Novel diagnostic methods for autoantibody detection. In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL. Autoantibodies. 2nd ed. Oxford: Elsevier B.V; 2007. P. 77-82.Tozzoli R, Bizzaro N. Novel diagnostic methods for autoantibody detection. In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL. Autoantibodies. 2nd ed. Oxford: Elsevier B.V; 2007. P. 77-82.Prestigiacomo T, Binder S. Detection of autoantibodies using protein arrays In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL. Autoantibodies. 2nd ed. Oxford: Elsevier B.V; 2007:P. 799-807.Prestigiacomo T, Binder S. Detection of autoantibodies using protein arrays In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL. Autoantibodies. 2nd ed. Oxford: Elsevier B.V; 2007:P. 799-807.Blom M, Wenink MH, Huijbens RJF, et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;26 Suppl:764.Blom M, Wenink MH, Huijbens RJF, et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;26 Suppl:764.Thurling R, Boumans M, Vos K, et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60: Suppl:630.Thurling R, Boumans M, Vos K, et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60: Suppl:630.Dinarello CA. Historical insights into cytokines. Eur J Immunol. 2007;37:S34-45. doi: 10.1002/eji.200737772Dinarello CA. Historical insights into cytokines. Eur J Immunol. 2007;37:S34-45. doi: 10.1002/eji.200737772McInnes IB, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2011;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965McInnes IB, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2011;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965Dinarello CA. Anti-inflammatory Agents: Present and Future. Cell. 2010;140:935-50. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.043Dinarello CA. Anti-inflammatory Agents: Present and Future. Cell. 2010;140:935-50. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.043Новиков АА, Александрова ЕН, Диатроптова МА, Насонов ЕЛ. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научнопрактическая ревматология. 2010;2:71-82 [Novikov AA, Aleksandrova EN, Diatroptova MA, Nasonov EL. Role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2010;48(2):71-82 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2010-1420Новиков АА, Александрова ЕН, Диатроптова МА, Насонов ЕЛ. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научнопрактическая ревматология. 2010;2:71-82 [Novikov AA, Aleksandrova EN, Diatroptova MA, Nasonov EL. Role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2010;48(2):71-82 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2010-1420Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1):15-24. doi: 10.1093/rheumatology/kep329. Epub 2009 Oct 23.Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1):15-24. doi: 10.1093/rheumatology/kep329. Epub 2009 Oct 23.Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006;441(7090):235-8. doi: 10.1038/nature04753. Epub 2006 Apr 30.Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006;441(7090):235-8. doi: 10.1038/nature04753. Epub 2006 Apr 30.Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-40 [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-40 [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640Bridges SL Jr, White DW, Worthing AB, et al; American College of Rheumatology. The Science Behind Biosimilars: Entering a New Era of Biologic Therapy. Arthritis Rheum. 2018;70(3):334-44. doi: 10.1002/art.40388Bridges SL Jr, White DW, Worthing AB, et al; American College of Rheumatology. The Science Behind Biosimilars: Entering a New Era of Biologic Therapy. Arthritis Rheum. 2018;70(3):334-44. doi: 10.1002/art.40388Greenwald M, Tesser J, Sewell KL. Biosimilars Have Arrived: Rituximab. Arthritis. 2018 Mar 22;2018:3762864. doi: 10.1155/2018/3762864. eCollection 2018.Greenwald M, Tesser J, Sewell KL. Biosimilars Have Arrived: Rituximab. Arthritis. 2018 Mar 22;2018:3762864. doi: 10.1155/2018/3762864. eCollection 2018.Yoo DH, Suh CH, Shim SC, et al. A multicentre randomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:566-70. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209540Yoo DH, Suh CH, Shim SC, et al. A multicentre randomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:566-70. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209540Park W, Bozic-Majstorovic L, Milakovic D, et al. Comparison of biosimilar CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis: a randomized controlled Phase 3 trial. MAbs. 2018 Aug/Sep;10(6):934-43. doi: 10.1080/19420862.2018.1487912Park W, Bozic-Majstorovic L, Milakovic D, et al. Comparison of biosimilar CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis: a randomized controlled Phase 3 trial. MAbs. 2018 Aug/Sep;10(6):934-43. doi: 10.1080/19420862.2018.1487912Cohen SB, Burgos-Vargas R, Emery P, et al. An Extension Study of PF-05280586, a Potential Rituximab Biosimilar, versus Rituximab in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Apr 25. doi: 10.1002/acr.23586Cohen SB, Burgos-Vargas R, Emery P, et al. An Extension Study of PF-05280586, a Potential Rituximab Biosimilar, versus Rituximab in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Apr 25. doi: 10.1002/acr.23586Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-9 [Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rituximab (Acellbia® and MabThera®) in rheumatoid arthritis (the BIORA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54:510-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-9 [Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rituximab (Acellbia® and MabThera®) in rheumatoid arthritis (the BIORA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54:510-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519Авдеева АС, Черкасова МВ, Алексанкин АП и др. Влияние биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®, «БИОКАД») и оригинального препарата Мабтера® («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) на лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом. Тезисы IV Евразийского конгресса ревматологов, Москва, 26–28 сентября 2018 г. Научно-практическая ревматология. 2018;56 Прил. 2:6-7 [Avdeeva AS, Cherkasova MV, Aleksankin AP et al. The effect of rituximab's bioanalogue (Acelllia®, «BIOKAD») and the original drug Mabtera® (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland) on laboratory parameters in patients with rheumatoid arthritis. Abstracts of the IV Eurasian Congress of Rheumatology, Moscow, September 26–28, 2018. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56 Suppl 2:6-7 (In Russ.)].Авдеева АС, Черкасова МВ, Алексанкин АП и др. Влияние биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®, «БИОКАД») и оригинального препарата Мабтера® («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) на лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом. Тезисы IV Евразийского конгресса ревматологов, Москва, 26–28 сентября 2018 г. Научно-практическая ревматология. 2018;56 Прил. 2:6-7 [Avdeeva AS, Cherkasova MV, Aleksankin AP et al. The effect of rituximab's bioanalogue (Acelllia®, «BIOKAD») and the original drug Mabtera® (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland) on laboratory parameters in patients with rheumatoid arthritis. Abstracts of the IV Eurasian Congress of Rheumatology, Moscow, September 26–28, 2018. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56 Suppl 2:6-7 (In Russ.)].Bredemeier M, de Oliveira FK, Rocha CM. Low-versus High-dose rituximab for rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. Arthritis Care Res. 2014;66:228-35. doi: 10.1002/acr.22116Bredemeier M, de Oliveira FK, Rocha CM. Low-versus High-dose rituximab for rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. Arthritis Care Res. 2014;66:228-35. doi: 10.1002/acr.22116Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:909-20. doi: 10.1136/ard.2010.144998Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:909-20. doi: 10.1136/ard.2010.144998Sacco JJ, Botten J, Macbeth F, et al. The Average Body Surface Area of Adult Cancer Patients in the UK: A Multicentre Retrospective Study. PLoS ONE. 2010;5(1):e8933. doi: 10.1371/journal.pone.0008933Sacco JJ, Botten J, Macbeth F, et al. The Average Body Surface Area of Adult Cancer Patients in the UK: A Multicentre Retrospective Study. PLoS ONE. 2010;5(1):e8933. doi: 10.1371/journal.pone.0008933Engel P, Gomez-Puerta J, Ramos-Casals M, et al. Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases. Pharmacol Rev. 2011;63:127-56. doi: 10.1124/pr.109.002006Engel P, Gomez-Puerta J, Ramos-Casals M, et al. Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases. Pharmacol Rev. 2011;63:127-56. doi: 10.1124/pr.109.002006Lund F. Cytokine-producing B lymphocytes-key regulators of immunity. Curr Opin Immunol. 2008;20:332-8. doi: 10.1016/j.coi.2008.03.003Lund F. Cytokine-producing B lymphocytes-key regulators of immunity. Curr Opin Immunol. 2008;20:332-8. doi: 10.1016/j.coi.2008.03.003Manjarrez-Orduno N, Quach T, Sanz I, et al. B cells and immunological tolerance. J Invest Dermatol. 2009;129:278-88. doi: 10.1038/jid.2008.240Manjarrez-Orduno N, Quach T, Sanz I, et al. B cells and immunological tolerance. J Invest Dermatol. 2009;129:278-88. doi: 10.1038/jid.2008.240Авдеева АС, Кусевич ДА. Роль лабораторных биомаркеров в прогнозировании эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):295-303 [Avdeeva AS, Kusevich DA. The role of laboratory biomarkers in predicting the efficiency of rituximab therapy for rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):295-303 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-295-303Авдеева АС, Кусевич ДА. Роль лабораторных биомаркеров в прогнозировании эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):295-303 [Avdeeva AS, Kusevich DA. The role of laboratory biomarkers in predicting the efficiency of rituximab therapy for rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):295-303 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-295-303Fabre S, Gvisset C, Tatem L, et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2008;155:395-402. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03804.xFabre S, Gvisset C, Tatem L, et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2008;155:395-402. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03804.xSzekanecz Z, Koch A. Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):5-13. doi: 10.1038/nrrheum.2015.157Szekanecz Z, Koch A. Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):5-13. doi: 10.1038/nrrheum.2015.157Elyaman W, Bradshaw EM, Uyttenhove C, et al. IL-9 induces differentiation of TH17 cells and enhances function of FoxP3+ natural regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:12885-90. doi: 10.1073/pnas.0812530106Elyaman W, Bradshaw EM, Uyttenhove C, et al. IL-9 induces differentiation of TH17 cells and enhances function of FoxP3+ natural regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:12885-90. doi: 10.1073/pnas.0812530106Nowak EC, Weaver CT, Turner H, et al. IL-9 as a mediator of Th17-driven inflammatory disease. J Exp Med. 2009;206:1653-60. doi: 10.1084/jem.20090246Nowak EC, Weaver CT, Turner H, et al. IL-9 as a mediator of Th17-driven inflammatory disease. J Exp Med. 2009;206:1653-60. doi: 10.1084/jem.20090246Bober LA, Rojas_Triana A, Jackson JV, et al. Regulatory effects of interleukin-4 and interleukin-10 on human neutrophil function ex vivo and on neutrophil influx in a rat model of arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43:2660-7. doi: 10.1002/1529-0131(200012)43:12<2660::AID-ANR5>3.0.CO;2-4Bober LA, Rojas_Triana A, Jackson JV, et al. Regulatory effects of interleukin-4 and interleukin-10 on human neutrophil function ex vivo and on neutrophil influx in a rat model of arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43:2660-7. doi: 10.1002/1529-0131(200012)43:12<2660::AID-ANR5>3.0.CO;2-4Smallie T, Ricchetti G, Horwood NJ, et al. IL-10 inhibits transcription elongation of the human TNF gene in primary macrophages. J Exp Med. 2010;207:2081-8. doi: 10.1084/jem.20100414Smallie T, Ricchetti G, Horwood NJ, et al. IL-10 inhibits transcription elongation of the human TNF gene in primary macrophages. J Exp Med. 2010;207:2081-8. doi: 10.1084/jem.20100414Van Roon J, Wijngaarden S, Lafeber F, et al. Interleukin 10 treatment of patients with rheumatoid arthritis enhances Fc gamma receptor expression on monocytes and responsiveness to immune complex stimulation. J Rheumatol. 2003;30:648-51.Van Roon J, Wijngaarden S, Lafeber F, et al. Interleukin 10 treatment of patients with rheumatoid arthritis enhances Fc gamma receptor expression on monocytes and responsiveness to immune complex stimulation. J Rheumatol. 2003;30:648-51.Wong CK, Chen DP, Tam LS, et al. Effects of inflammatory cytokine IL-27 on the activation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R129. doi: 10.1186/ar3067Wong CK, Chen DP, Tam LS, et al. Effects of inflammatory cytokine IL-27 on the activation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R129. doi: 10.1186/ar3067Scherer HU, Huizinga TWJ, KrЪnke G, et al. The B cell response to citrullinated antigens in the development of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018 Mar;14(3):157-69. doi: 10.1038/nrrheum.201Scherer HU, Huizinga TWJ, KrЪnke G, et al. The B cell response to citrullinated antigens in the development of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018 Mar;14(3):157-69. doi: 10.1038/nrrheum.201Razawy W, van Driel M, Lubberts E. The role of IL-23 receptor signaling in inflammation-mediated erosive autoimmune arthritis and bone remodeling. Eur J Immunol. 2018;48(2):220-9. doi: 10.1002/eji.201646787Razawy W, van Driel M, Lubberts E. The role of IL-23 receptor signaling in inflammation-mediated erosive autoimmune arthritis and bone remodeling. Eur J Immunol. 2018;48(2):220-9. doi: 10.1002/eji.201646787Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, et al. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol. 2017;18:104-13. doi: 10.1038/ni.3579Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, et al. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol. 2017;18:104-13. doi: 10.1038/ni.3579Van de Veerdonk FL, Lauwerys B, Marijnissen RJ, et al. The antiCD20 antibody rituximab reduces the Th17 cell response. Arthritis Rheum. 2011 Jun;63(6):1507-16. doi: 10.1002/art.30314Van de Veerdonk FL, Lauwerys B, Marijnissen RJ, et al. The antiCD20 antibody rituximab reduces the Th17 cell response. Arthritis Rheum. 2011 Jun;63(6):1507-16. doi: 10.1002/art.30314Ducreux O, Durez P, Galant C, et al. Global molecular effects of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2014;66(1):15-23. doi: 10.1002/art.38202Ducreux O, Durez P, Galant C, et al. Global molecular effects of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2014;66(1):15-23. doi: 10.1002/art.38202Gutierrez-Roelens I, Galant C, Theate I, et al. Rituximab treatment induces the expression of genes involved in healing processes in the rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2011;63:1246-54. doi: 10.1002/art.30292Gutierrez-Roelens I, Galant C, Theate I, et al. Rituximab treatment induces the expression of genes involved in healing processes in the rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2011;63:1246-54. doi: 10.1002/art.30292Новиков АА, Александрова ЕН, Попкова ТВ и др. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011;49(5):51-7 [Novikov AA, Aleksandrova EN, Popkova TV, et al. Role of multiplex cytokine analysis in the evaluation of the efficacy of rituximab during treatment for rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(5):51-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2011-1461Новиков АА, Александрова ЕН, Попкова ТВ и др. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011;49(5):51-7 [Novikov AA, Aleksandrova EN, Popkova TV, et al. Role of multiplex cytokine analysis in the evaluation of the efficacy of rituximab during treatment for rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(5):51-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2011-1461Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Иммунологические предикторы эффекта анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;(3):48-52 [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. Immunological predictors of the effect of antiB-cell therapy for rheumatoid arthritis. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2014;(3):48-52 (In Russ.)].Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Иммунологические предикторы эффекта анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;(3):48-52 [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. Immunological predictors of the effect of antiB-cell therapy for rheumatoid arthritis. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2014;(3):48-52 (In Russ.)].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.