rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2019-171-174rsp-2701Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВзаимосвязь между эффективностью метотрексата при ревматоидном артрите и достигнутым уровнем его полиглутаматов в эритроцитах (пилотное исследование)The relationship between the efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis and the achieved level of its polyglutamates in erythrocytes (pilot study)ГридневаГ. И.GridnevaG. I.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

gigridneva@mail.ruМуравьевЮ. В.MuravyevYu. V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

ДемидоваН. В.DemidovaN. V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

АроноваЕ. С.AronovaE. S.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

ПивановаА. В.PivanovaA. V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

БорисоваМ. А.BorisovaM. A.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

ГлуховаС. И.GlukhovaS. I.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

СтарковаА. С.StarkovaA. S.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

СавушкинаН. М.SavushkinaN. M.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

КрасненкоС. О.KrasnenkoS. O.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

НурбаеваК. С.NurbaevaK. S.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

8, Trubetskaya Str., Build. 2, Moscow, 119991

БаймееваН. В.BaimeevaN. V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

ТюринИ. А.TyurinI. A.

129090, Москва, Б. Сухаревская пл., 3, стр. 21

3, B. Sukharevskaya Square, Build. 21, Moscow, 129090

ЛилаА. М.LilaA. M.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»РоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУН «Национальный центр психического здоровья»РоссияNational Center for Mental HealthRussian FederationЦентр острых отравлений для психически больных ГБУЗ г. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияAcute Poisoning Center for the Mentally Ill, N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency CareRussian Federation201914052019572171174Copyright © Гриднева Г.И., Муравьев Ю.В., Демидова Н.В., Аронова Е.С., Пиванова А.В., Борисова М.А., Глухова С.И., Старкова А.С., Савушкина Н.М., Красненко С.О., Нурбаева К.С., Баймеева Н.В., Тюрин И.А., Лила А.М., 20192019Гриднева Г.И., Муравьев Ю.В., Демидова Н.В., Аронова Е.С., Пиванова А.В., Борисова М.А., Глухова С.И., Старкова А.С., Савушкина Н.М., Красненко С.О., Нурбаева К.С., Баймеева Н.В., Тюрин И.А., Лила А.М.Gridneva G.I., Muravyev Y.V., Demidova N.V., Aronova E.S., Pivanova A.V., Borisova M.A., Glukhova S.I., Starkova A.S., Savushkina N.M., Krasnenko S.O., Nurbaeva K.S., Baimeeva N.V., Tyurin I.A., Lila A.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2701

Терапевтический контроль уровня полиглутаматов метотрексата (МТПГ) в эритроцитах может быть объективным маркером эффективной дозы метотрексата (МТ), назначаемой при ревматоидном артрите (РА).

Цель исследования – оценить взаимосвязь между уровнем МТПГ в эритроцитах и эффективностью применяемой больными РА дозы МТ.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование были включены 60 больных РА (44 женщины и 16 мужчин старше 18 лет), соответствовавших критериям Американской коллегии ревматологов и Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR) 2010 г. и получавших МТ ≥20 мг/нед подкожно в течение ≥12 нед. Больные были разделены на две сопоставимые по возрасту, полу, приему алкоголя, количеству курильщиков, индексу массы тела (ИМТ) группы в зависимости от наличия (группа 1; n=30) либо отсутствия (группа 2; n=30) лечебного эффекта МТ, согласно критериям эффективности терапии EULAR (DAS28). Концентрацию МТПГ (суммарный МТПГ и метаболиты МТПГ 1, 2, 3, 4, 5) определяли в эритроцитах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Установлено, что уровни суммарного МТПГ и МТПГ 1, 2, 3, 5 в эритроцитах не различались в группах с разным эффектом МТ, при этом доза МТ была сопоставимой у всех больных. В то же время уровень МТПГ4 в первой группе был достоверно выше (26,4±6,1 нмоль/л; р=0,023), чем во второй (22,1±6,8 нмоль/л). Оценка ROC-кривой показала, что значения МТПГ4 <22,5 нмоль/л соответствовали отсутствию лечебного эффекта МТ. Площадь под кривой составила 0,672 (95% доверительный интервал 0,536–0,808; р=0,022). Чувствительность – 77%, специфичность – 53,3%.

Заключение

Заключение. Для эффективного лечения больных РА необходимо назначение таких доз МТ, чтобы достигнутый уровень МТПГ4 в эритроцитах был ≥22,5 нмоль/л.

Therapeutic control of the methotrexate (MT) polyglutamates (MTPG) level in erythrocytes can be an objective marker of the effective dose of MT prescribed for rheumatoid arthritis (RA).

Objective

Objective: to assess the relationship between the level of MTPG in red blood cells and efficacy of the MT dose used by RA patients.

Subjects and methods

Subjects and methods. The study included 60 patients with RA (44 women and 16 men over 18 years) who met the criteria of the American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 and received MT ≥20 mg/week subcutaneously for ≥12 weeks. The patients were divided into two groups of comparable age, sex, alcohol intake, number of smokers, body mass index (BMI), depending on the presence (group 1; n=30) or absence (group 2; n=30) of the effect of MT, according to the EULAR efficacy criteria (DAS28). The concentration of MTPG (total MTPG and metabolites of MTPG 1, 2, 3, 4, 5) was determined in erythrocytes by high-performance liquid chromatography with mass spectrometric detection.

Results and discussion

Results and discussion. It was found that the levels of total MTPG and MTPG1, 2, 3, 5 in erythrocytes did not differ in groups of responders and nonresponders, and the dose of MT was comparable in both groups. At the same time, the level of MTPG4 in the first group was significantly higher (26.4±6.1 nmol/l; p=0.023) than in the second one (22.1±6.8 nmol/l). Analysis of the ROC curve showed that the values of MTPG4 <22.5 nmol/l corresponded to the absence of effect of MT. The area under the curve was 0.672 (95% confidence interval 0.536–0.808 (p=0.022), sensitivity 77%, specificity 53.3%.

Conclusion

Conclusion. For effective treatment of patients with RA MT dose should provide MTPG4 level in red blood cells ≥22.5 nmol/l.

метотрексатполиглутаматытерапевтический контрольревматоидный артритmethotrexatepolyglutamatestherapeutic controlrheumatoid arthritisReferencesGoodman S. Measuring methotrexate polyglutamates.Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep-Oct;28(5 Suppl 61):S24-6. Epub 2010 Oct 28.Goodman S. Measuring methotrexate polyglutamates.Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep-Oct;28(5 Suppl 61):S24-6. Epub 2010 Oct 28.Tishler M, Caspi D, Graff E, et al. Synovial and serum levels of methotrexate during methotrexate therapy of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1989 Oct;28(5):422-3. doi: 10.1093/rheumatology/28.5.422Tishler M, Caspi D, Graff E, et al. Synovial and serum levels of methotrexate during methotrexate therapy of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1989 Oct;28(5):422-3. doi: 10.1093/rheumatology/28.5.422Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 1996 Mar;30(3):194-210. doi: 10.2165/00003088-199630030-00002Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 1996 Mar;30(3):194-210. doi: 10.2165/00003088-199630030-00002Westerhof G, Schornagel J, Kathmann I, et al. Carrier- and receptor-mediated transport of folate antagonists targeting folatedependent enzymes: correlates of molecular-structure and biological activity. Mol Pharmacol. 1995 Sep;48(3):459-71.Westerhof G, Schornagel J, Kathmann I, et al. Carrier- and receptor-mediated transport of folate antagonists targeting folatedependent enzymes: correlates of molecular-structure and biological activity. Mol Pharmacol. 1995 Sep;48(3):459-71.Hasko G, Cronstein B. Regulation of inflammation by adenosine. Frontiers Immunol. 2013;4:85. doi: 10.33389/fimmunu.2013.00085Hasko G, Cronstein B. Regulation of inflammation by adenosine. Frontiers Immunol. 2013;4:85. doi: 10.33389/fimmunu.2013.00085Wessels JAM, Huizinga TWJ, Guchelaar H-J. Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2008;47(3):249-55. doi: 10.1093/rheumatology/kem279Wessels JAM, Huizinga TWJ, Guchelaar H-J. Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2008;47(3):249-55. doi: 10.1093/rheumatology/kem279Chan ESL, Cronstein BN. Methotrexate – how does it really work. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(3):175-8. doi: 10/1038/nrrheum.2010.5Chan ESL, Cronstein BN. Methotrexate – how does it really work. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(3):175-8. doi: 10/1038/nrrheum.2010.5Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):421-33. doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433Nasonov EL. Methotrexate in rheumatoid arthritis – 2015: New facts and ideas. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):421-33 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433Danila MI, Hughes LB, Brown EE, et al. Measurement of erythrocyte methotrexate polyglutamate levels: ready for clinical use in rheumatoid arthritis? Curr Rheumatol Rep. 2010;12(5):342-7. doi: 10.1007/s11926-010-0120-3Danila MI, Hughes LB, Brown EE, et al. Measurement of erythrocyte methotrexate polyglutamate levels: ready for clinical use in rheumatoid arthritis? Curr Rheumatol Rep. 2010;12(5):342-7. doi: 10.1007/s11926-010-0120-3Dalrymple J, Stamp L, O'Donnell J. Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 Nov;58(11):3299-308. doi: 10.1002/art.24034Dalrymple J, Stamp L, O'Donnell J. Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 Nov;58(11):3299-308. doi: 10.1002/art.24034De Rotte MCFJ, den Boer E, de Jong PHP, et al. Methotrexate polyglutamates in erythrocytes are associated with lower diseaseactivity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:408-14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203725De Rotte MCFJ, den Boer E, de Jong PHP, et al. Methotrexate polyglutamates in erythrocytes are associated with lower diseaseactivity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:408-14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203725Fransen J, Welsing PMJ, de Keijzer RMH, van Riel PLCM. Disease Activity Scores using C-reactive protein: CRP may replace ESR in the assessment of RA disease activity. Ann Rheum Dis. 2004;62:151.Fransen J, Welsing PMJ, de Keijzer RMH, van Riel PLCM. Disease Activity Scores using C-reactive protein: CRP may replace ESR in the assessment of RA disease activity. Ann Rheum Dis. 2004;62:151.Miroshnichenko I, Baymeeva N. Simultaneous Determination of Antipsychotic Drugs and Their Active Metabolites by LC-MSMS and its Application to Therapeutic Drug Monitoring. J Chromatogr Sci. 2018 Jul 1;56(6):510-7. doi: 10.1093/chromsci/bmy024Miroshnichenko I, Baymeeva N. Simultaneous Determination of Antipsychotic Drugs and Their Active Metabolites by LC-MSMS and its Application to Therapeutic Drug Monitoring. J Chromatogr Sci. 2018 Jul 1;56(6):510-7. doi: 10.1093/chromsci/bmy024Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol. 2005;23:S93-9.Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol. 2005;23:S93-9.De Rotte MCFJ, den Boer E, Calasan B, et al. Personalized medicine of methotrexate therapy. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk. 2012;37:50-3.De Rotte MCFJ, den Boer E, Calasan B, et al. Personalized medicine of methotrexate therapy. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk. 2012;37:50-3.Angelis-Stoforidis P, Vajda FJ, Christophidis N. Methotrexate polyglutamate levels in circulating erythrocytes and polymorphs correlate with clinical efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1999 May-Jun;17(3):313-20.Angelis-Stoforidis P, Vajda FJ, Christophidis N. Methotrexate polyglutamate levels in circulating erythrocytes and polymorphs correlate with clinical efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1999 May-Jun;17(3):313-20.Dervieux T, Greenstein N, Kremer J. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3095-103. doi: 10.1002/art.22129Dervieux T, Greenstein N, Kremer J. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3095-103. doi: 10.1002/art.22129Hobl EL, Jilma B, Erlacher L, et al. A short-chain methotrexate polyglutamate as outcome parameter in rheumatoid arthritis patients receiving methotrexate. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:156-63.Hobl EL, Jilma B, Erlacher L, et al. A short-chain methotrexate polyglutamate as outcome parameter in rheumatoid arthritis patients receiving methotrexate. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:156-63.Takahashi C, Kaneko Y, Okano Y, et al. Association of erythrocyte methotrexate-polyglutamate levels with the efficacy and hepatotoxicity of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a 76-week prospective study. RMD Open. 2017;3:e000363 doi: 10.1136/rmdopen-2016-000363Takahashi C, Kaneko Y, Okano Y, et al. Association of erythrocyte methotrexate-polyglutamate levels with the efficacy and hepatotoxicity of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a 76-week prospective study. RMD Open. 2017;3:e000363 doi: 10.1136/rmdopen-2016-000363Stamp L, O'Donnell J, Chapman P. Determinants of red blood cell methotrexate polyglutamate concentrations in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2009 Aug;60(8):2248-56. doi: 10.1002/art.24653Stamp L, O'Donnell J, Chapman P. Determinants of red blood cell methotrexate polyglutamate concentrations in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2009 Aug;60(8):2248-56. doi: 10.1002/art.24653Sandhu A, Dhir V, Bhatnagar A, et al. High methotrexate triglutamate level is an independent predictor of adverse effects in asian indian rheumatoid arthritis patients – A preliminary study. Ther Drug Monit. 2017 Apr;39(2):157-63. doi: 10.1097/FTD.0000000000000375Sandhu A, Dhir V, Bhatnagar A, et al. High methotrexate triglutamate level is an independent predictor of adverse effects in asian indian rheumatoid arthritis patients – A preliminary study. Ther Drug Monit. 2017 Apr;39(2):157-63. doi: 10.1097/FTD.0000000000000375

The authors declare that there are no conflicts of interest present.