rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2019-668-677rsp-2804Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHЭффективность и безопасность нового оригинального ингибитора интерлейкина 17А в лечении пациентов с активным анкилозирующим спондилитом - результаты основного (BCD-085-3/AILAS) и продленного (BCD-085-3ext/AILAS-II) клинического исследования II фазыEfficacy and safety of a new original interleukin 17A inhibitor in the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a basic (BCD-085-3/AILAS) and extended (BCD-085-3ext/AILAS-II) phase II clinical trialЭрдесШ.ErdesSh.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

МазуровВ. И.MazurovV. I.

191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

41, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

ДубининаТ. В.DubininaT. V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

ГайдуковаИ. З.GaydukovaI. Z.

191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

41, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

ЛапшинаС. А.LapshinaS. A.

420012, Казань, ул. Бутлерова, 49

49, Butlerov St., Kazan 420012

ЗоноваЕ. В.ZonovaE. V.

630099, Новосибирск, ул. Серебренниковская, 42

42, Serebrennikovskaya St., Novosibirsk 630099

КречиковаД. Г.KrechikovaD. G.

214025, Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15

15, First Krasnoflotsky Lane, Smolensk 214025

ПлаксинаТ. В.PlaksinaT. V.

603126, Нижний Новгород, ул. Родионова, 190

190, Rodionov St., Nizhny Novgorod 603126

РешетькоО. В.ReshetkoO. V.

410053, Саратов, Смирновское ущелье, 1

1, Smirnovskoe Uschelie, Saratov 410053

СмакотинаС. А.SmakotinaS. A.

650029, Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

22a, Voroshilov St., Kemerovo 650029

ШестерняП. А.ShesternyaP. А.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

1, Partisan Zheleznyak St, Krasnoyarsk 660022

ГордеевИ. Г.GordeevI. G.

111539, Москва, ул. Вешняковская, 23

23, Veshnyakovskaya St., Moscow 111539

МакуловаТ. Г.MakulovaT. G.

190013, Санкт-Петербург, Московский проспект, 22

22, Moskovsky Prospect, Saint Petersburg 190013

ПовароваТ. В.PovarovaT. V.

410004, Саратов, 1-й Станционный проезд, 7

7, First Stantsionnyi Passage, Saratov 410004

РаскинаТ. А.RaskinaT. A.

650099, Кемерово, ул. 50 лет Октября, 10

10, 50 Let Oktyabrya St., Kemerovo, 650099

СорокаН. Ф.SorokaN. F.

220045, Минск, ул. Семашко, 8

8, Semashko St., Minsk, 220045

ПристромА. М.PristromA. M.

220013, Минск, пр. Независимости, 64

64, Nezavisimost Pr., Minsk, 220013

КундерЕ. В.KunderE. V.

220013, Минск, пр. Независимости, 64

64, Nezavisimost Pr., Minsk, 220013

УсачеваЮ. В.UsachevaYu. V.

Юлия Валентиновна Усачева

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

Yulia Usacheva

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

usacheva@biocad.ruСтукалинаЕ. Ю.StukalinaE. Yu.

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

ЕремееваА. В.EremeevaA. V.

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

ЧерняеваЕ. В.ChernyaevaE. V.

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

ИвановР. А.IvanovR. A.

198515, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515

ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. НасоновойРоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian FederationФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияI.I. Mechnikov NorthWestern State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияKazan State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationГАУЗ НСО Городская клиническая поликлиника №1РоссияCity Clinical Polyclinic OneRussian FederationНУЗ Отделенческая больница на станции Смоленск ОАО «РЖД»РоссияRegonal Hospital at the Smolensk Station, OAO «RZhD»Russian FederationГБУЗ НО Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. СемашкоРоссияN.A. Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical HospitalRussian FederationРешетько О.В.7, ГУЗ Областная клиническая больницаРоссияRegional Clinical HospitalRussian FederationГАУЗ КО Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. БеляеваРоссияS.V. Belyaev Kemerovo Regional Clinical HospitalRussian FederationФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РоссииРоссияProfessor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationГУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница №15 им. О.М. Филатова» ДЗМРоссияO.M. Filatov City Clinical Hospital Fifteen, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationИнститут медицинских исследований, ОООРоссияMedical Research Institute, OOORussian FederationДорожная клиническая больница на станции Саратов II ОАО «РЖД», НУЗРоссияRailway Clinical Hospital at the Saratov II Station, OAO «RZhD»Russian FederationФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияKemerovo State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationУЗ 9-я городская клиническая больницаБеларусьCity Clinical Hospital NineBelarus1-я городская клиническая больница, УЗБеларусьCity Clinical Hospital OneBelarusБИОКАД, ЗАОРоссияBIOCAD, ZAORussian Federation201919122019576668677Copyright © Эрдес Ш., Мазуров В.И., Дубинина Т.В., Гайдукова И.З., Лапшина С.А., Зонова Е.В., Кречикова Д.Г., Плаксина Т.В., Решетько О.В., Смакотина С.А., Шестерня П.А., Гордеев И.Г., Макулова Т.Г., Поварова Т.В., Раскина Т.А., Сорока Н.Ф., Пристром А.М., Кундер Е.В., Усачева Ю.В., Стукалина Е.Ю., Еремеева А.В., Черняева Е.В., Иванов Р.А., 20192019Эрдес Ш., Мазуров В.И., Дубинина Т.В., Гайдукова И.З., Лапшина С.А., Зонова Е.В., Кречикова Д.Г., Плаксина Т.В., Решетько О.В., Смакотина С.А., Шестерня П.А., Гордеев И.Г., Макулова Т.Г., Поварова Т.В., Раскина Т.А., Сорока Н.Ф., Пристром А.М., Кундер Е.В., Усачева Ю.В., Стукалина Е.Ю., Еремеева А.В., Черняева Е.В., Иванов Р.А.Erdes S., Mazurov V.I., Dubinina T.V., Gaydukova I.Z., Lapshina S.A., Zonova E.V., Krechikova D.G., Plaksina T.V., Reshetko O.V., Smakotina S.A., Shesternya P.А., Gordeev I.G., Makulova T.G., Povarova T.V., Raskina T.A., Soroka N.F., Pristrom A.M., Kunder E.V., Usacheva Y.V., Stukalina E.Y., Eremeeva A.V., Chernyaeva E.V., Ivanov R.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2804

В статье приведены результаты двойного слепого клинического исследования II фазы (BCD-085-3/AILAS) оригинального ингибитора интерлейкина 17А (ИЛ17А) — BCD-085, назначавшегося в разных дозах пациентам с активным анкилозирующим спондилитом (АС), и продленного исследования (BCD-085-3ext/AILAS-II), характеризующего эффективность и безопасность BCD-085 при применении в течение года.

Цель исследования AILAS — определение терапевтически эффективной и безопасной дозы препарата BCD-085 при лечении активного АС. Дополнительно в рамках продленного исследования оценивали эффективность, безопасность и иммуногенность препарата BCD-085 при его годичном применении.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 89 пациентов с диагнозом активного (BASDAI >4,0 балла, среднее значение боли в позвоночнике >4,0 балла) АС, соответствующего Нью-Йоркским классификационным критериям (1984). По окончании периода скрининга пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в одну из четырех групп, в которых назначали подкожно в 1-й день недель 0, 1, 2 и далее 1 раз в 2 нед вплоть до 12-й недели по 40; 80 или 120 мг препарата BCD-085 или плацебо. Основным показателем для оценки эффективности являлось количество пациентов, достигших ответа ASAS20 на 16-й неделе. Оценку безопасности в исследовании производили путем подсчета общей частоты возникновения неблагоприятных реакций (НР) и серьезных НР (СНР), а также числа случаев досрочного прекращения терапии из-за НР.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Ответ ASAS20 на 16-й неделе был достигнут у 72,7% больных в группе получавших 40 мг BCD-085, 81,8% в группе 80 мг BCD-085; 90,9% в группе 120 мг BCD-085 и у 42,9% в группе плацебо (р=0,004), при этом превосходство над плацебо было доказано для доз 80 и 120 мг. Наиболее быстрый и выраженный эффект отмечен у пациентов, получавших 120 мг BCD-085. В ходе продленного исследования ответ ASAS20 на 52-й неделе регистрировался у 86,4% пациентов. Одна или более НР в течение первых 16 нед терапии было зарегистрировано у 11 (50,0%) пациентов, получавших 40 мг; 6 (27,3%) — в группе 80 мг; 4 (18,2%) - в группе 120 мг BCD-085 и у 7 (31,8%) в группе плацебо (p=0,183). Частота и спектр НР достоверно не различались у пациентов, получавших плацебо и BCD-085 в разных дозах.

Не было зафиксировано ни одной СНР.

Заключение

Заключение. В ходе исследования II фазы получены данные, демонстрирующие высокую эффективность и хорошую переносимость BCD-085 при лечении активного АС. Наилучший эффект и оптимальная переносимость продемонстрированы для дозы 120 мг.

The paper presents the results of a double-blind (BCD-085-3/AILAS) phase II clinical trial of the original interleukin 17A (IL17A) inhibitor BCD-085 prescribed at different doses to patients with active ankylosing spondylitis (AS) and those of an extended (BCD-085-3ext/AILAS-II) trial characterizing the efficacy and safety of this drug when used for a year.

The objective of the AILAS study is to determine the therapeutically effective and safe dose of BCD-085 in the treatment of active AS. The efficacy, safety, and immunogenicity of BCD-085 during its annual use were additionally evaluated in the extended trial.

Subjects and methods

Subjects and methods. The investigation enrolled 89 patients diagnosed as having active (BASDAI scores >4.0; mean spinal pain scores >4.0) AS that met the 1984 New York classification criteria. After the end of the screening period, the patients were randomized at a ratio of 1:1:1:1 in one of four groups that received 40; 80 or 120 mg of BCD-085 subcutaneously or placebo on day 1 of weeks 0, 1, 2 and then once every two weeks up to week 12. The primary end point was the number of patients who achieved an ASAS20 response at week 16. The investigation evaluated the safety of the drug, by calculating the total incidence of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) and the number of cases of premature therapy termination because of AEs.

Results and discussion

Results and discussion. An ASAS20 response at week 16 was achieved in 72.7% of patients receiving 40 mg of BCD-085, in 81.8% of those receiving 80 mg, in 90.9% of those receiving 120 mg, and in 42.9% of cases in the placebo group (p=0.004). The superiority of BCD-085 over placebo was proven for 80- and 120-mg doses. The fastest and most pronounced effect was observed in patients treated with 120 mg of BCD-085. In the extended study, an ASAS20 response at week 52 was recorded in 86.4% of patients. One or more AEs during the first 16 weeks of therapy were reported in 11 (50.0%) patients of the 40-mg group; in 6 (27.3%) of the 80 mg group; in 4 (18.2%) of the 120 mg group and in 7 (31.8%) of the placebo group (p=0.183). The frequency and spectrum of AEs did not significantly differ in patients who received placebo and BCD-085 in different doses. No SAE was recorded.

Conclusion

Conclusion. Phase II study yielded data demonstrating the high efficacy and good tolerance of BCD-085 in the treatment of active AS. The best effect and optimal tolerance were demonstrated for a dose of 120 mg.

анкилозирующий спондилитрентгенологический аксиальный спондилоартритBCD-085ингибитор интерлейкина 17Аankylosing spondylitisradiographic axial spondyloarthritisBCD-085interleukin 17A inhibitorСпонсор исследования — ЗАО «БИОКАД». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печатьReferencesЭрдес ШФ, Бадокин ВВ, Бочкова АГ и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-60. doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660Erdes ShF, Badokin VV, Bochkova AG, et al. On the terminology of spondyloarthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya=Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):657-60 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660Эрдес ШФ, Ребров АП, Дубинина ТВ и др. Спондилоартриты: современная терминология и определения. Терапевтический архив. 2019;91(5):84-8 doi: 10.26442/00403660.2019.05.000208Erdes ShF, Rebrov AP, Dubinina TV, et al. Spondyloarthritis: modern terminology and definitions. Therapeutic Archive. 2019;91(5):84-8 (In Russ.). doi: 10.26442/00403660.2019.05.000208Sieper J, Braun J, Dougados M, Baeten D. Axial spondyloarthri-tis. Nat Rev Dis Prim. 2015 Jul 9;1:15013. doi: 10.1038/nrdp.2015.13Sieper J, Braun J, Dougados M, Baeten D. Axial spondyloarthri-tis. Nat Rev Dis Prim. 2015 Jul 9;1:15013. doi: 10.1038/nrdp.2015.13Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. 2007;369(9570):1379-90. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60635-7Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. 2007;369(9570):1379-90. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60635-7Landewe R, Dougados M, Mielants H, et al. Physical function in ankylosing spondylitis is independently determined by both disease activity and radiographic damage of the spine. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):863-7. doi: 10.1136/ard.2008.091793Landewe R, Dougados M, Mielants H, et al. Physical function in ankylosing spondylitis is independently determined by both disease activity and radiographic damage of the spine. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):863-7. doi: 10.1136/ard.2008.091793Lories R. The balance of tissue repair and remodeling in chronic arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:700-7. doi: 10.1038/nrrheum.2011.156Lories R. The balance of tissue repair and remodeling in chronic arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:700-7. doi: 10.1038/nrrheum.2011.156Liu W, Wu YH, Zhang L, et al. Elevated serum levels of IL-6 and IL-17 may associate with the development of ankylosing spondylitis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(10):17362-76.Liu W, Wu YH, Zhang L, et al. Elevated serum levels of IL-6 and IL-17 may associate with the development of ankylosing spondylitis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(10):17362-76.De Koning A, Schoones JW, van der Heijde D, van Gaalen FA. Pathophysiology of axial spondyloarthritis: consensus and controversies. Eur J Clin Invest. 2018;48(5):e12913. doi: 10.1111/eci.12913De Koning A, Schoones JW, van der Heijde D, van Gaalen FA. Pathophysiology of axial spondyloarthritis: consensus and controversies. Eur J Clin Invest. 2018;48(5):e12913. doi: 10.1111/eci.12913Zambrano-Zaragoza JF, Agraz-Cibrian JM, Gonzalez-Reyes C, et al. Ankylosing spondylitis: from cells to genes. Int J Inflam. 2013;2013:501653. doi: 10.1155/2013/501653Zambrano-Zaragoza JF, Agraz-Cibrian JM, Gonzalez-Reyes C, et al. Ankylosing spondylitis: from cells to genes. Int J Inflam. 2013;2013:501653. doi: 10.1155/2013/501653Osta B, Lavocat F, Eljaafari A, Miossec P. Effects of interleukin-17A on osteogenic differentiation of isolated human mesenchymal stem cells. Front Immunol. 2014;5:425. doi: 10.3389/fimmu.2014.00425Osta B, Lavocat F, Eljaafari A, Miossec P. Effects of interleukin-17A on osteogenic differentiation of isolated human mesenchymal stem cells. Front Immunol. 2014;5:425. doi: 10.3389/fimmu.2014.00425Gravallese EM, Schett G. Effects of the IL-23—IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018;14:631-40. doi: 10.1038/s41584-018-0091-8Gravallese EM, Schett G. Effects of the IL-23—IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018;14:631-40. doi: 10.1038/s41584-018-0091-8Schett G, Lories RJ, D’Agostino MA, et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-41. doi: 10.1038/nrrheum.2017.188Schett G, Lories RJ, D’Agostino MA, et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-41. doi: 10.1038/nrrheum.2017.188Гайдукова ИЗ, Ребров АП, Лапшина СА и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и генноинженерных биологических препаратов для лечения аксиальных спондилоартритов. Рекомендации Экспертной группы по изучению спондилоартритов при Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):474-84. doi: 10.14412/1995-4484-2017-474-484Gaidukova IZ, Rebrov AP, Lapshina SA, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and biological agents for the treatment of axial spondyloarthritides. Recommendations of the Spondyloarthritis Study Group of Experts, All-Russian Public Organization «The Association of Rheumatology of Russia». Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(5):474-84 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2017-474-484Lee J-W, Kang J-H, Yim Y-R, et al. Predictors of switching antitumor necrosis factor therapy in patients with ankylosing spondylitis. Rosenbaum JT, ed. PLoSOne. 2015;10(7):e0131864. doi: 10.1371/journal.pone.0131864Lee J-W, Kang J-H, Yim Y-R, et al. Predictors of switching antitumor necrosis factor therapy in patients with ankylosing spondylitis. Rosenbaum JT, ed. PLoSOne. 2015;10(7):e0131864. doi: 10.1371/journal.pone.0131864Baraliakos X, Braun J, Deodhar A, et al. Secukinumab demonstrates low radiographic progression and sustained efficacy through 4 years in patients with active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2018;77:997-98. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.1396Baraliakos X, Braun J, Deodhar A, et al. Secukinumab demonstrates low radiographic progression and sustained efficacy through 4 years in patients with active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2018;77:997-98. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.1396Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Усачева ЮВ и др. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):201-10. doi: 10.14412/1995-4484-2017-201-210Nasonov EL, Mazurov VI, Usacheva YuV, et al. Developments of Russian original biological agents for the treatment of immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(2):201-10 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2017-201-210Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, an interleukin-17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med. 2015;373:2534-48. doi: 10.1056/NEJMoa1505066Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, an interleukin-17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med. 2015;373:2534-48. doi: 10.1056/NEJMoa1505066Pappu R, Ramirez-Carrozzi V, Sambandam A. The interleukin-17 cytokine family: critical players in host defence and inflammatory diseases. Immunology. 2011 Sep;134(1):8-16. doi: 10.1111/j.1365-2567.2011.03465.xPappu R, Ramirez-Carrozzi V, Sambandam A. The interleukin-17 cytokine family: critical players in host defence and inflammatory diseases. Immunology. 2011 Sep;134(1):8-16. doi: 10.1111/j.1365-2567.2011.03465.xBaraliakos X, Braun J, Deodhar AA, et al. Long-term evaluation of secukinumab in ankylosing spondylitis: 5 year efficacy and safety results from a phase 3 trial [abstract]. Arthritis Rheum. 2018;70 Suppl 10. Available from: https://acrabstracts.org/abstract/long-term-evaluation-of-secukinumab-in-ankylosing-spondylitis-5-year-efficacy-and-safety-results-from-a-phase-3-trial/. Accessed November 8, 2018.Baraliakos X, Braun J, Deodhar AA, et al. Long-term evaluation of secukinumab in ankylosing spondylitis: 5 year efficacy and safety results from a phase 3 trial [abstract]. Arthritis Rheum. 2018;70 Suppl 10. Available from: https://acrabstracts.org/abstract/long-term-evaluation-of-secukinumab-in-ankylosing-spondylitis-5-year-efficacy-and-safety-results-from-a-phase-3-trial/. Accessed November 8, 2018.Martinis F, Caimmi C, Carletto A, et al. AB0833 Real-world efficacy and safety of secukinumab: data from verona’s cohort. Ann Rheum Dis. 2018;77:1534-48. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.1799Martinis F, Caimmi C, Carletto A, et al. AB0833 Real-world efficacy and safety of secukinumab: data from verona’s cohort. Ann Rheum Dis. 2018;77:1534-48. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.1799Arbabi-Ghahroudi M. Camelid single-domain antibodies: Historical perspective and future outlook. Front Immunol. 2017;8:1589. doi: 10.3389/fimmu.2017.01589Arbabi-Ghahroudi M. Camelid single-domain antibodies: Historical perspective and future outlook. Front Immunol. 2017;8:1589. doi: 10.3389/fimmu.2017.01589

The authors declare that there are no conflicts of interest present.