rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.47360/1995-4484-2023-181-187rsp-3320Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHЭффективность препаратов прямого противовирусного действия в лечении пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с вирусом гепатита С: результаты длительного наблюденияEfficacy of direct-acting antivirals in patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis: Results of a long-term follow-uphttps://orcid.org/0000-0002-2384-958XГавришеваС. В.GavrishevaS. V.

119234, Москва, ул. Ленинские горы, 1

119234, Moscow, Leninskie Gory str., 1

gavrisheva.sofiia@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3160-2771АбдурахмановД. Т.AbdurakhmanovD. T.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0002-3989-2590БулановН. М.BulanovN. M.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0002-4762-1993ТанащукЕ. Л.TanashhukE. L.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0002-7939-1416РозинаТ. П.RozinaT. P.

119234, Москва, ул. Ленинские горы, 1; 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119234, Moscow, Leninskie Gory str., 1; 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0001-6084-8749НикулкинаЕ. Н.NikulkinaE. N.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0002-2687-6161МиловановаС. Ю.MilovanovaS. Yu.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0003-4534-7991НабатчиковаЕ. А.NabatchikovaE. A.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0002-1530-3464ФилатоваА. Л.FilatovaA. L.

119234, Москва, ул. Ленинские горы, 1; 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119234, Moscow, Leninskie Gory str., 1; 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0001-6995-2438СтаростинаЕ. Е.StarostinaE. E.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119234, Moscow, Leninskie Gory str., 1; 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0009-0002-1988-5366КрасноваТ. Н.KrasnovaT. N.

119234, Москва, ул. Ленинские горы, 1; 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119234, Moscow, Leninskie Gory str., 1; 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

https://orcid.org/0000-0002-7232-4640МоисеевС. В.MoiseevS. V.

119234, Москва, ул. Ленинские горы, 1; 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

119234, Moscow, Leninskie Gory str., 1; 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2 

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»РоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health Care of Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияLomonosov Moscow State University; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health Care of Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияLomonosov Moscow State University; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health Care of Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation202328042023612181187Copyright © Гавришева С.В., Абдурахманов Д.Т., Буланов Н.М., Танащук Е.Л., Розина Т.П., Никулкина Е.Н., Милованова С.Ю., Набатчикова Е.А., Филатова А.Л., Старостина Е.Е., Краснова Т.Н., Моисеев С.В., 20232023Гавришева С.В., Абдурахманов Д.Т., Буланов Н.М., Танащук Е.Л., Розина Т.П., Никулкина Е.Н., Милованова С.Ю., Набатчикова Е.А., Филатова А.Л., Старостина Е.Е., Краснова Т.Н., Моисеев С.В.Gavrisheva S.V., Abdurakhmanov D.T., Bulanov N.M., Tanashhuk E.L., Rozina T.P., Nikulkina E.N., Milovanova S.Y., Nabatchikova E.A., Filatova A.L., Starostina E.E., Krasnova T.N., Moiseev S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/3320

Цель исследования – изучить отдаленные результаты терапии препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с вирусом гепатита С (HCV-КГВ), после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Материалы и методы

Материалы и методы. Ретроспективное исследование включало 48 пациентов с HCV-КГВ, которые получали терапию ПППД. Активность КГВ в динамике оценивали при помощи Бирмингемской шкалы активности васкулита версии 3 (BVAS, Birmingham Vasculitis Activity Score v. 3). Определялось число больных, у которых достигнут УВО (неопределяемый уровень РНК HCV через 12 недель после окончания терапии ПППД (УВО12)), полный иммунологический ответ (исчезновение криоглобулинов, нормализация уровня ревматоидного фактора и С4-компонента комплемента); полный (0 баллов по шкале BVAS v. 3) или частичный (BVAS v. 3<50% от исходного значения) клинический ответ (КО). Иммуносупрессивная терапия проводилась при необходимости как до, так и после курса лечения ПППД.

Результаты

Результаты. Медиана времени наблюдения от момента окончания терапии составила 26,5 [11,5; 62,3] месяца. Все 48 (100%) пациентов достигли УВО. Элиминация криоглобулинов отмечена у 20 (41,7%), полный иммунологический ответ – у 4 (8,3%) больных. Полный КО был достигнут у 13 (27,1%), частичный – у 19 (39,6% ) пациентов. Было показано, что исходная сумма баллов по шкале BVAS v. 3 <4 независимо ассоциирована с полным КО (отношение шансов – 7,58; 95%-й доверительный интервал: 1,42–40,48; р=0,018). Рецидив КГВ был отмечен у 3 (6,3%) пациентов.

Заключение

Заключение. Пациенты с HCV-КГВ требуют неопределенно долгого периода наблюдения даже после достижения УВО12. Использование шкалы BVAS v. 3 до начала лечения ПППД может облегчить планирование терапевтической тактики, в частности при определении пациентов, у которых в первую очередь стоит рассмотреть необходимость добавления иммуносупрессивной терапии после эрадикации HCV.

Objective – to evaluate the long-term outcomes of HCV eradication with direct-acting antivirals (DAAs) in patients with hepatitis C-associated cryoglobulinemic vasculitis (HCV-CV)

Materials and methods

Materials and methods. We retrospectively assessed 48 patients with HCV-CV treated with DAAs. The activity of HCV-CV was assessed by using Birmingham Vasculitis Activity Score version 3 (BVAS v. 3). In patients with HCV-CV the rate of sustained virologic (defined as undetectable HCV-RNA levels 12 weeks after treatment cessation) and immunological (defined as absence of circulating cryoglobulins, rheumatoid factor and normal C4 level) response; and the rate of complete (defined by a BVAS v. 3 score of 0) and partial (defined as BVAS v. 3 score <50% of the baseline score) clinical response were evaluated. Immunosupressants were given before or after DAAs therapy if clinically needed.

Results

Results. Median time of follow-up from treatment cessation were 26,5 (11,5–62,3) months. All 48 (100%) patients achieved sustained virologic response. Elimination of cryoglobulins were reported in 20 (41,7%) patients, complete immunological response-in 4 (8,3%) cases. Complete and partial clinical responses were observed in 13 (27,1%) and 19 (39,6%) patients, respectively. BVAS v. 3 score <4 at baseline was independently associated with complete clinical response (ОR=7,58; 95% CI: 1,42–40,48; р=0,018). 3 (6,3%) patients demonstrated HCV-CV relapse.

Conclusion

Conclusion. Patients with HCV-CV require a long-term follow-up period even after reaching the SVR. The use of BVAS v. 3 score before the DAAs therapy can facilitate the planning of therapeutic approach, particularly, when identifying the patients in whom the immunosupressive therapy should be considered after viral eradication.

криоглобулинемическийваскулитпрепараты прямого противовирусного действиягепатит Сcryoglobulinemicvasculitisdirect-acting antiviralshepatitis CReferencesFerri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4-13.Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4-13.Zignego AL, Ramos-Casals M, Ferri C, Saadoun D, Arcaini L, Roccatello D, et al.; ISG-EHCV. International therapeutic guide-lines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev. 2017;16(5):523-541. doi: 10.1016/j.autrev.2017.03.004Zignego AL, Ramos-Casals M, Ferri C, Saadoun D, Arcaini L, Roccatello D, et al.; ISG-EHCV. International therapeutic guide-lines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev. 2017;16(5):523-541. doi: 10.1016/j.autrev.2017.03.004Bonacci M, Lens S, Mariño Z, Londoño MC, Rodriguez-Tajes S, Sánchez-Tapias JM, et al. Long-term outcomes of patients with HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis after virologic cure. Gastroenterology. 2018;155(2):311-315.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.024Bonacci M, Lens S, Mariño Z, Londoño MC, Rodriguez-Tajes S, Sánchez-Tapias JM, et al. Long-term outcomes of patients with HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis after virologic cure. Gastroenterology. 2018;155(2):311-315.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.024Galli M, Monti G, Marson P, Scaini P, Pietrogrande M, Candela M, et al. Recommendations for managing the manifestations of severe and life-threatening mixed cryoglobulinemia syndrome. Autoimmun Rev. 2019;18(8):778-785. doi: 10.1016/j.autrev.2019.06.008Galli M, Monti G, Marson P, Scaini P, Pietrogrande M, Candela M, et al. Recommendations for managing the manifestations of severe and life-threatening mixed cryoglobulinemia syndrome. Autoimmun Rev. 2019;18(8):778-785. doi: 10.1016/j.autrev.2019.06.008Bonacci M, Lens S, Londoño MC, Mariño Z, Cid MC, Ramos-Casals M, et al. Virologic, clinical, and immune response out-comes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(4):575-583.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.158Bonacci M, Lens S, Londoño MC, Mariño Z, Cid MC, Ramos-Casals M, et al. Virologic, clinical, and immune response out-comes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(4):575-583.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.158Gragnani L, Visentini M, Fognani E, Urraro T, De Santis A, Petraccia L, et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Hepatology. 2016;64(5):1473-1482. doi: 10.1002/hep.28753Gragnani L, Visentini M, Fognani E, Urraro T, De Santis A, Petraccia L, et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Hepatology. 2016;64(5):1473-1482. doi: 10.1002/hep.28753Saadoun D, Thibault V, Si Ahmed SN, Alric L, Mallet M, Guillaud C, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemia vasculitis: VASCUVALDIC study. Ann Rheum Dis. 2016;75(10):1777-1782. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208339Saadoun D, Thibault V, Si Ahmed SN, Alric L, Mallet M, Guillaud C, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemia vasculitis: VASCUVALDIC study. Ann Rheum Dis. 2016;75(10):1777-1782. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208339Cacoub P, Si Ahmed SN, Ferfar Y, Pol S, Thabut D, Hezode C, et al. Long-term efficacy of interferon-free antiviral treatment regimens in patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia vasculitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(3):518-526. doi: 10.1016/j.cgh.2018.05.021Cacoub P, Si Ahmed SN, Ferfar Y, Pol S, Thabut D, Hezode C, et al. Long-term efficacy of interferon-free antiviral treatment regimens in patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia vasculitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(3):518-526. doi: 10.1016/j.cgh.2018.05.021Kondili LA, Monti M, Quaranta MG, Gragnani L, Panetta V, Brancaccio G, et al. A prospective study of direct-acting antiviral effectiveness and relapse risk in HCV cryoglobulinemic vasculitis by the Italian PITER cohort. Hepatology. 2022;76(1):220-232. doi: 10.1002/hep.32281Kondili LA, Monti M, Quaranta MG, Gragnani L, Panetta V, Brancaccio G, et al. A prospective study of direct-acting antiviral effectiveness and relapse risk in HCV cryoglobulinemic vasculitis by the Italian PITER cohort. Hepatology. 2022;76(1):220-232. doi: 10.1002/hep.32281Gragnani L, Lorini S, Marri S, Vacchi C, Madia F, Monti M, et al. Predictors of long-term cryoglobulinemic vasculitis outcomes after HCV eradication with direct-acting antivirals in the real-life. Autoimmun Rev. 2022;21(1):102923. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102923Gragnani L, Lorini S, Marri S, Vacchi C, Madia F, Monti M, et al. Predictors of long-term cryoglobulinemic vasculitis outcomes after HCV eradication with direct-acting antivirals in the real-life. Autoimmun Rev. 2022;21(1):102923. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102923Saadoun D, Pol S, Ferfar Y, Alric L, Hezode C, Si Ahmed SN, et al. Efficacy and safety of sofosbuvir plus daclatasvir for treatment of HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology. 2017;153(1):49-52.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2017.03.006Saadoun D, Pol S, Ferfar Y, Alric L, Hezode C, Si Ahmed SN, et al. Efficacy and safety of sofosbuvir plus daclatasvir for treatment of HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology. 2017;153(1):49-52.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2017.03.006Artemova M, Abdurakhmanov D, Ignatova T, Mukhin N. Persistent hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis following virus eradication after direct-acting antiviral therapy. Hepatology. 2017;65(5):1770-1771. doi: 10.1002/hep.28981Artemova M, Abdurakhmanov D, Ignatova T, Mukhin N. Persistent hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis following virus eradication after direct-acting antiviral therapy. Hepatology. 2017;65(5):1770-1771. doi: 10.1002/hep.28981Artemova M, Abdurakhmanov D, Krasnova T, Mukhin N. Genetic and clinical data predict onset of cryoglobulinemia in HCV patients and cryoglobulins clearance. Dig Liver Dis. 2018;50(3):318-320. doi: 10.1016/j.dld.2017.11.021Artemova M, Abdurakhmanov D, Krasnova T, Mukhin N. Genetic and clinical data predict onset of cryoglobulinemia in HCV patients and cryoglobulins clearance. Dig Liver Dis. 2018;50(3):318-320. doi: 10.1016/j.dld.2017.11.021De Vita S, Soldano F, Isola M, Monti G, Gabrielli A, Tzioufas A, et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70(7):1183-1190. doi: 10.1136/ard.2011.150755De Vita S, Soldano F, Isola M, Monti G, Gabrielli A, Tzioufas A, et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70(7):1183-1190. doi: 10.1136/ard.2011.150755Pozzato G, Mazzaro C, Artemova M, Abdurakhmanov D, Grassi G, Crosato I, et al. Direct-acting antiviral agents for hepatitis C virus-mixed cryoglobulinaemia: Dissociated virological and haematological responses. Br J Haematol. 2020;191(5):775-783. doi: 10.1111/bjh.17036Pozzato G, Mazzaro C, Artemova M, Abdurakhmanov D, Grassi G, Crosato I, et al. Direct-acting antiviral agents for hepatitis C virus-mixed cryoglobulinaemia: Dissociated virological and haematological responses. Br J Haematol. 2020;191(5):775-783. doi: 10.1111/bjh.17036Visentini M, Del Padre M, Colantuono S, Yang B, Minafò YA, Antonini S, et al. Long-lasting persistence of large B-cell clones in hepatitis C virus-cured patients with complete response of mixed cryoglobulinaemia vasculitis. Liver Int. 2019;39(4):628-632. doi: 10.1111/liv.14053Visentini M, Del Padre M, Colantuono S, Yang B, Minafò YA, Antonini S, et al. Long-lasting persistence of large B-cell clones in hepatitis C virus-cured patients with complete response of mixed cryoglobulinaemia vasculitis. Liver Int. 2019;39(4):628-632. doi: 10.1111/liv.14053Comarmond C, Garrido M, Pol S, Desbois AC, Costopoulos M, Le Garff-Tavernier M, et al. Direct-acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology. 2017;152(8):2052-2062.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2017.02.037Comarmond C, Garrido M, Pol S, Desbois AC, Costopoulos M, Le Garff-Tavernier M, et al. Direct-acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology. 2017;152(8):2052-2062.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2017.02.037

The authors declare that there are no conflicts of interest present.