rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.14412/1995-4484-2011-57rsp-341Research ArticleСтатьиArticlesГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМАРТРИТОМ ПО ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ В КРОВИ: ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОГО ПОДХОДАК ТЕРАПИИHETEROGENEITY OF EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS ACCORDING TO BLOOD GENE EXPRESSION: THEORETICAL BASES OF A DIFFERENTIAL THERAPY APPROACHChetinaE VChetinaE Vetchetina@mail.ruДемидоваН. В.DemidovaN V-КаратеевДмитрий ЕвгеньевичKarateevD E-NasovovE LNasovovE L-201115082011494№4 (2011)2430Copyright © Chetina E.V., Демидова Н.В., Каратеев Д.Е., Nasovov E.L., 20112011Chetina E.V., Демидова Н.В., Каратеев Д.Е., Nasovov E.L.Chetina E.V., Demidova N.V., Karateev D.E., Nasovov E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/341

Цель - оценить тяжесть заболевания в зависимости от уровня экспрессии генов цикла клеточного деления: р21, ингибитора циклинзависимых киназ; каспазы 3, индикатора апоптозной активности; mTOR (mammalian target of rapamycin), главного регулятора клеточного роста и пролиферации; ATG1, маркера аутофагии; а также провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли (ФНО) α в крови больных ревматоидным артритом (РА). Материал и методы. Обследовано 39 первичных больных РА (средний возраст 47,1 года) и 47 здоровых доноров (средний возраст 43,1 года). Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Уровень активности РА оценивали по индексу DAS 28, а также по степени поражения суставов. Результаты. На основании экспрессии гена mTOR группа больных РА была разделена на три подгруппы. В подгруппе 1 (18 пациентов) экспрессия mTOR была ниже (р<0,01), чем у здоровых доноров, а ATG1 - повышена. Больные подгруппы 2 (12 пациентов) имели сходные уровни экспрессии mTOR со здоровыми донорами, однако экспрессия р21, ATG1 и каспазы 3 у этих больных была значительно повышена. Пациенты подгруппы 3 (9 человек) имели значительно более высокие уровни экспрессии всех исследованных генов (р<0,01) по сравнению со здоровыми донорами. Больные трех подгрупп значительно различались по экспрессии ФНО α, которая статистически значимо превышала уровни экспрессии этого гена у здоровых лиц. При этом она оказалась максимальной у пациентов подгруппы 3. Некоторые различия в подгруппах больных РА наблюдались по клиническим и иммунологическим показателям. В частности, наименьшая утренняя скованность отмечена у больных подгруппы 2, больные подгруппы 1 имели значительно меньше припухших суставов по сравнению с подгруппой 3. Кроме того, пациенты подгруппы 2 имели статистически достоверно более высокие уровни антицитруллиновых антител, а в подгруппе 3 уровни ревматоидного фактора оказались значительно ниже, чем в остальных подгруппах. Заключение. Группа первичных больных РА не является однородной. Подгруппы больных РА различаются по уровням экспрессии генов клеточного цикла и ФНО α и некоторым клиническим и иммунологическим показателям. Вариации экспрессии генов цикла клеточного деления в разных подгруппах больных РА могут указывать на неодинаковые механизмы развития заболевания и, следовательно, необходимость разных подходов к их терапии.

Objective: to assess disease severity in relation to the expression of cell-division cycle genes: p21, a cyclin-dependent kinase inhibitor; caspase 3, an apoptotic activity indicator; mammalian target of rapamycin (mTOR), a major regulator of cell growth and proliferation; ATG1, a marker of autophagy; and the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the blood of rheumatoid arthritis (RA) patients. Subjects and methods. Thirty-nine early RA patients (mean age 47.1 years) and 47 healthy individuals (mean age 43.1 years) were examined. Gene expression in their peripheral blood cells was assessed using real-time polymerase chain reaction. RA activity was estimated according to DAS28 index and joint destruction. Results. In accordance with mTOR gene expression, the group of RA patients were divided into three subgroups: 1) 18 patients had a significantly lower mTOR gene expression than did the healthy controls (p < 0.01) and upregulated ATG1; 2) 12 patients had the same mTOR gene expression levels as in the healthy controls; p21 ATG1, and caspase 3 were, however, much upregulated; 3) 9 patients showed significant upregulation of all the examined genes as compared to the healthy controls (p < 0.01). The patients from 3 subgroups differed in TNF-α gene expression that was statistically significantly exceeded that in the healthy individuals, the expression being highest in subgroup 3 patients. The subgroups of RA patients showed some differences in clinical and immunological parameters. Particularly, subgroup 2 patients exhibited the lowest morning stiffness values while subgroup 1 patients had much fewer swollen joints than did subgroup 3 patients. In addition, subgroup 2 patients had significantly statistically higher levels of anti-citrullinated antibodies whereas subgroup 3 patients had lower rheumatoid factor concentrations than the other subgroups. Conclusion. Early RA patients represent a heterogeneous group. RA patient subgroups differ in the expression of cell-cycle and TNF-α genes and in some clinical and immunological parameters. Variability in the expression of the cell-division cycle genes in different subgroups of RA patients can indicate different mechanisms involved in the development and progression of the disease and hence the necessity of applying diverse approaches to their therapy.

ревматоидный артритэкспрессия геновпериферическая кровьвоспалениепоражение суставовrheumatoid arthritisgene expressionperipheral bloodnflammationjoint degradationReferences<div><p>Firenstein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423:356-61.</p><p>Rindfleisch J.A., Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician 2005;72:1037-47.</p><p>Karp G. Cell and molecular biology: concepts and experiments. 4th ed. Hoboken, NJ: John Wiley and Sons, 2005;598-9.</p><p>Blagosklonny M.V. Cell senescence and hypermitogenic arrest. EMBO Report 2003;4:358-62.</p><p>Demidenko Z.N., Blagosklonny M.V. Growth stimulation leads to cellular senescence when the cell cycle is blocked. Cell Cycle 2008;7:3355-61.</p><p>Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases. Intern Med 2001;40:275-84</p><p>Lum J.J., DeBerardinis R.J., Thompson C.B. Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:439-48.</p><p>Levine B., Klionsky D.J. Development by self-digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy. Dev Cell 2004;6:463-77.</p><p>Hay N., Sonnenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926-45</p><p>Четина Е.В., ДиБатиста Д., Пул А.Р. Роль простагландина E2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом. Науч-практич ревматол 2009;3:18-23.</p><p>Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., 2001;29-44.</p><p>Proud C.G. Regulation of mammalian translation factors by nutrients. Eur J Biochem 2002;269:5338-42.</p><p>Laviano A., Meguid M.M., Inui A. et al. Role of leucine in regulating food intake. Science 2006;313:1236-</p><p>Westwood O.M.R., Nelson P.N., Hay F.C. Rheumatoid factors: what's new? Rheumatology 2006;45:379-85.</p><p>Garner E., Raj K. Protective mechanisms of p53-p21-pRb proteins against DNA damage-induced cell death. Cell Cycle 2008;7:277-82.</p><p>Karouzakis E., Neidhart M., Gay R.E., Gay S. Molecular and cellular basis of rheumatoid joint destruction. Immunol Letters 2006;106:8-13.</p><p>Van Oosterhout M., Bajema I., Levarht E.W. et al. Differences in synovial tissue infiltrates between anti-cyclic citrullinated peptidepositive rheumatoid arthritis and anti-cyclic citrullinated peptide-negative rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2008;58:53-60.</p><p>Knowlton N., Jiang K., Frank M.B. et al. The meaning of clinical remission in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: gene expression profiling in peripheral blood mononu-clear cells identifies distinct disease states. Arthr Rheum 2009;60:892-900.</p></div><br /><div><p>Firenstein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423:356-61.</p><p>Rindfleisch J.A., Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician 2005;72:1037-47.</p><p>Karp G. Cell and molecular biology: concepts and experiments. 4th ed. Hoboken, NJ: John Wiley and Sons, 2005;598-9.</p><p>Blagosklonny M.V. Cell senescence and hypermitogenic arrest. EMBO Report 2003;4:358-62.</p><p>Demidenko Z.N., Blagosklonny M.V. Growth stimulation leads to cellular senescence when the cell cycle is blocked. Cell Cycle 2008;7:3355-61.</p><p>Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases. Intern Med 2001;40:275-84</p><p>Lum J.J., DeBerardinis R.J., Thompson C.B. Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:439-48.</p><p>Levine B., Klionsky D.J. Development by self-digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy. Dev Cell 2004;6:463-77.</p><p>Hay N., Sonnenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926-45</p><p>Четина Е.В., ДиБатиста Д., Пул А.Р. Роль простагландина E2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом. Науч-практич ревматол 2009;3:18-23.</p><p>Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., 2001;29-44.</p><p>Proud C.G. Regulation of mammalian translation factors by nutrients. Eur J Biochem 2002;269:5338-42.</p><p>Laviano A., Meguid M.M., Inui A. et al. Role of leucine in regulating food intake. Science 2006;313:1236-</p><p>Westwood O.M.R., Nelson P.N., Hay F.C. Rheumatoid factors: what's new? Rheumatology 2006;45:379-85.</p><p>Garner E., Raj K. Protective mechanisms of p53-p21-pRb proteins against DNA damage-induced cell death. Cell Cycle 2008;7:277-82.</p><p>Karouzakis E., Neidhart M., Gay R.E., Gay S. Molecular and cellular basis of rheumatoid joint destruction. Immunol Letters 2006;106:8-13.</p><p>Van Oosterhout M., Bajema I., Levarht E.W. et al. Differences in synovial tissue infiltrates between anti-cyclic citrullinated peptidepositive rheumatoid arthritis and anti-cyclic citrullinated peptide-negative rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2008;58:53-60.</p><p>Knowlton N., Jiang K., Frank M.B. et al. The meaning of clinical remission in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: gene expression profiling in peripheral blood mononu-clear cells identifies distinct disease states. Arthr Rheum 2009;60:892-900.</p></div><br />

The authors declare that there are no conflicts of interest present.