rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.47360/1995-4484-2024-90-97rsp-3517Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHОсновные субпопуляции CD8+ Т-клеток периферической крови у пациентов с системной красной волчанкойMain circulating CD8+ T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosushttps://orcid.org/0000-0002-9817-1750БеневоленскаяС. С.BenevolenskayaS. S.

Беневоленская Станислава Сергеевна

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Stanislava S. Benevolenskaya

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2

stsebe@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7204-7850КудрявцевИ. В.KudriavtsevI. V.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2;

197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Igor V. Kudriavtsev

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2;

197376, Saint Petersburg, Akademika Pavlova str., 12

https://orcid.org/0000-0003-2596-4220СеребряковаМ. К.SerebriakovaM. K.

197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Maria K. Serebriakova

197376, Saint Petersburg, Akademika Pavlova str., 12

https://orcid.org/0000-0002-8493-5211РубинштейнА. А.RubinsteinA. A.

197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Artem A. Rubinstein

197376, Saint Petersburg, Akademika Pavlova str., 12

https://orcid.org/0000-0001-8598-0391КувардинЕ. С.KuvardinE. S.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Evgeniy S. Kuvardin

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2

https://orcid.org/0000-0001-9619-1048ГригорьеваИ. Н.Grigor’yevaI. N.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Irina N. Grigor’yeva

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2

https://orcid.org/0000-0001-8367-4622АлиевД. Б.AlievD. B.

190068, Санкт-Петербург, ул. Большая Подъяческая, 30

Damir B. Aliev

190068, Saint Petersburg, Bolshaya Podyacheskaya str., 30

https://orcid.org/0000-0002-0284-8895ЗаммоеваД. Б.ZammoevaD. B.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Darina B. Zammoeva

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2

https://orcid.org/0000-0001-5189-6722МоторинД. В.MotorinD. B.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Dmitry B. Motorin

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2

https://orcid.org/0000-0002-7577-628XГоловкинА. С.GolovkinA. S.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Alexey S. Golovkin

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2

https://orcid.org/0000-0003-1916-5705КалининаО. В.KalininaO. V.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Olga V. Kalinina

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2

https://orcid.org/0000-0002-4998-3699ЛапинС. В.LapinS. V.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

Sergey V. Lapin

197022, Saint Petersburg, L’va Tolstogo str., 6-8

https://orcid.org/0000-0003-3500-7256ГайдуковаИ. З.GaydukovaI. Z.

198015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Inna Z. Gaydukova

191015, Saint-Petersburg, Kirochnaya str., 41

https://orcid.org/0000-0003-2427-4148МаслянскийА. Л.MaslyanskiyA. L.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2;

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9

Alexey L. Maslyanskiy

197341, Saint Petersburg, Akkuratova str., 2;

199034, Saint-Petersburg, Universitetskaya embankment, 7-9

https://orcid.org/0000-0001-9025-1214ГайдуковаЕ. К.GaydukovaE. K.

75006, Париж, улица Школы медицины, 21

Ekaterina K. Gaydukova

75006, Paris, School of Medicine Street, 21

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияAlmazov National Medical Research Centre; Institute of Experimental MedicineRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian FederationСПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25»РоссияSaint Petersburg Clinical Rheumatology Hospital N 25Russian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский государственный университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияNorth-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияAlmazov National Medical Research Centre; Saint Petersburg State UniversityRussian FederationУниверситет СорбоннаФранцияSorbonne UniversityFrance2024010320246219097Copyright © Беневоленская С.С., Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Рубинштейн А.А., Кувардин Е.С., Григорьева И.Н., Алиев Д.Б., Заммоева Д.Б., Моторин Д.В., Головкин А.С., Калинина О.В., Лапин С.В., Гайдукова И.З., Маслянский А.Л., Гайдукова Е.К., 20242024Беневоленская С.С., Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Рубинштейн А.А., Кувардин Е.С., Григорьева И.Н., Алиев Д.Б., Заммоева Д.Б., Моторин Д.В., Головкин А.С., Калинина О.В., Лапин С.В., Гайдукова И.З., Маслянский А.Л., Гайдукова Е.К.Benevolenskaya S.S., Kudriavtsev I.V., Serebriakova M.K., Rubinstein A.A., Kuvardin E.S., Grigor’yeva I.N., Aliev D.B., Zammoeva D.B., Motorin D.B., Golovkin A.S., Kalinina O.V., Lapin S.V., Gaydukova I.Z., Maslyanskiy A.L., Gaydukova E.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/3517

Актуальность. Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением иммунной толерантности и устойчивой выработкой аутоантител.Цель исследования – изучение субпопуляционного состава цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов (Тцит) и определение клинического значения выявленных при системной красной волчанке изменений. Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов с СКВ; 33 здоровых человека составили группу контроля. Для выявления субпопуляций Т-клеток периферической крови использовался метод проточной цитометрии. Т-лимфоциты определяли с использованием антител против СD3+, CD4+, CD8+. Для определения субпопуляций Тцит применяли антитела против CD45RA и CD62L. На основании комбинации экспрессии рецепторов CCR4, CCR6, CXCR3 и CXCR5 обнаружены основные субпопуляции Тцит: цитотоксические клетки 1-го типа (Tc1), 2-го типа (Тс2), 17-го типа (Tc17), 17-го и 1-го типов (Тс17.1), 17/22-го типа (Tc17.22), Т-фолликулярные цитотоксические лимфоциты (Тfc).Результаты. Абсолютные и относительные значения числа Тцит, наивных Тцит, а также Тцит центральной и эффекторной памяти в группе пациентов с СКВ были статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Кроме того, в группе пациентов с СКВ выявлено статистически значимое снижение относительного содержания Тс1, Тс17.1 и Tfc1 и статистически значимое повышение относительного содержания Тс2, Тfc17 и Тfc17.1 по сравнению с группой контроля. Была обнаружена статистически значимая положительная связь количества Тс1 (r=0,404, p<0,05; r=0,526, p<0,05), а также статистически значимая отрицательная связь Тс2 (r=–0,378, p<0,05; r=–0,548, p<0,05) с уровнем С3 и С4 компонентов комплемента. Выявлена связь числа Tfc17 и Тfc17.1 c уровнем IgG (r=–0,42, p<0,05; r=–0,553, p<0,05), а Тfc1 – с уровнем антител к двуспиральной ДНК (r=–0,361; p<0,05), а Тfc1 – с уровнем антител к двуспиральной ДНК (r=–0,361; p<0,05).Выводы. Относительные и абсолютные значения численности субпопуляций Tцит периферической крови у пациентов с СКВ изменены по сравнению с группой контроля. Повышение содержания Tc2 при СКВ связано с маркерами активности заболевания. Эти результаты демонстрируют важную роль Tc2 патогенезе СКВ. В то же время субпопуляции Tc1, Tc17, Tc17.1 и Tfc, вероятно, выполняют регуляторные функции.

Relevance. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by loss of immune tolerance and sustained production of autoantibodies.The aim of the study – to compare composition of peripheral blood cytotoxic CD8+ T lymphocytes (Tc) subsets and assess the clinical significance of them in systemic lupus erythematosus. Materials and methods. A total of 35 SLE patients and 49 healthy volunteers were included in the study. Phenotyping of peripheral blood T cell subpopulations was carried out by means of flow cytometry. T lymphocytes were determined using CD3+, CD4+, CD8+ antibodies. Tc were identified by using CD45RA and CD62L antibodies. Also the expression of chemokine receptors (CCR4, CCR6, CXCR3 and CXCR5) on Tc cells was assessed and the main Tc subpopulations were determined: Type 1 (Tc1), type 2 (Tc2), type 17 (Tc17), type 17/1 (Tc17.1), type 17/22 (Tc17.22) cytotoxic cells and T follicular cytotoxic cells (Tfc).Results. The absolute and relative number of Tc was significantly higher in the group of patients with SLE compared with the control group. Additionally, there was a significant decrease in the relative number of Tc1, Tc 17.1 and Tfc1 and a significant increase in the relative number of Tc2, Tfc 17 and Tfc17.1 within the SLE group when compared to the control group. There were significant positive correlationfor Tc1 and levels of C3 and C4 complement components (r=0.404, p<0.05).Conclusions. The absolute and relative number of peripheral blood Tc subsets is altered in SLE patients compared with the control group. It was found that patients with SLE contained increased number of Tc2 cells, which seems to be associated with markers of disease activity. These results demonstrate a prominent pathological role of Tc2 in SLE. While Tc1, Tc17, Tc17.1, Tfc subsets probably have regulatory functions

субпопуляции лимфоидных клетокCD8+ Т-клеткисистемная красная волчанкапроточная цитометрияlymphoid cell subpopulationsСD8+ T cellssystemic lupus erythematosusflow cytometryИсследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).ReferencesНасонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.Nasonov EL (ed.). Rheumatology. Russian clinical recommendations. Moscow:GEOTAR-Media;2017 (In Russ.)Насонов ЕЛ. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(5):539-548. doi: 10.14412/1995-4484-2018-539-548Nasonov E.L. Prospects for anti-B-cell therapy in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(5):539-548 (In Russ.) doi: 10.14412/1995-4484-2018-539-548Шадуро ДВ, Белоглазов ВА, Гордиенко АИ. Уровни основных субпопуляций лимфоцитов и их связь с клеточным и гуморальным звеном антиэндотоксинового иммунитета у больных системной красной волчанкой. Медицинская иммунология. 2015;17(4):359-366. doi: 10.15789/1563-0625-2015-4-359-366Shaduro DV, Beloglazov VA, Gordienko AI. Major lymphocyte subpopulations in patients with systemic lupus erythematosus and their associations with cellular and humoral antiendotoxin immunity. Medical Immunology (Russia). 2015;17(4):359-366 (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2015-4-359-366Blanco P, Pitard V, Viallard JF, Taupin JL, Pellegrin JL, Moreau JF. Increase in activated CD8+ T lymphocytes expressing perforin and granzyme B correlates with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005;52:201-211. doi: 10.1002/art.20745Blanco P, Pitard V, Viallard JF, Taupin JL, Pellegrin JL, Moreau JF. Increase in activated CD8+ T lymphocytes expressing perforin and granzyme B correlates with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005;52:201-211. doi: 10.1002/art.20745Couzi L, Merville P, Deminière C, Moreau JF, Combe C, Pellegrin JL, et al. Predominance of CD8+ T lymphocytes among periglomerular infiltrating cells and link to the prognosis of class III and class IV lupus nephritis. Arthritis Rheum. 2007;56(7):2362-2370. doi: 10.1002/art.22654Couzi L, Merville P, Deminière C, Moreau JF, Combe C, Pellegrin JL, et al. Predominance of CD8+ T lymphocytes among periglomerular infiltrating cells and link to the prognosis of class III and class IV lupus nephritis. Arthritis Rheum. 2007;56(7):2362-2370. doi: 10.1002/art.22654Dolff S, Abdulahad WH, Arends S, van Dijk MC, Limburg PC, Kallenberg CG, et al. Urinary CD8+ T-cell counts discriminate between active and inactive lupus nephritis. Arthritis Res Ther. 2013;15(1):R36. doi: 10.1186/ar4189Dolff S, Abdulahad WH, Arends S, van Dijk MC, Limburg PC, Kallenberg CG, et al. Urinary CD8+ T-cell counts discriminate between active and inactive lupus nephritis. Arthritis Res Ther. 2013;15(1):R36. doi: 10.1186/ar4189Klocke J, Kopetschke K, Grießbach AS, Langhans V, Humrich JY, Biesen R, et al. Mapping urinary chemokines in human lupus nephritis: Potentially redundant pathways recruit CD4+ and CD8+ T cells and macrophages. Eur J Immunol. 2017;47(1):180-192. doi: 10.1002/eji.201646387Klocke J, Kopetschke K, Grießbach AS, Langhans V, Humrich JY, Biesen R, et al. Mapping urinary chemokines in human lupus nephritis: Potentially redundant pathways recruit CD4+ and CD8+ T cells and macrophages. Eur J Immunol. 2017;47(1):180-192. doi: 10.1002/eji.201646387Yuan S, Zeng Y, Li J, Wang C, Li W, He Z, et al. Phenotypical changes and clinical significance of CD4+/CD8+ T cells in SLE. Lupus Sci Med. 2022;9(1):e000660. doi: 10.1136/lupus-2022-000660Yuan S, Zeng Y, Li J, Wang C, Li W, He Z, et al. Phenotypical changes and clinical significance of CD4+/CD8+ T cells in SLE. Lupus Sci Med. 2022;9(1):e000660. doi: 10.1136/lupus-2022-000660St Paul M, Ohashi PS. The roles of CD8+ T cell subsets in antitumor immunity. Trends Cell Biol. 2020;30(9):695-704. doi: 10.1016/j.tcb.2020.06.003St Paul M, Ohashi PS. The roles of CD8+ T cell subsets in antitumor immunity. Trends Cell Biol. 2020;30(9):695-704. doi: 10.1016/j.tcb.2020.06.003Fousteri G, Kuka M. The elusive identity of CXCR5+ CD8 T cells in viral infection and autoimmunity: Cytotoxic, regulatory, or helper cells? Mol Immunol. 2020;119:101-105. doi: 10.1016/j.molimm.2020.01.007Fousteri G, Kuka M. The elusive identity of CXCR5+ CD8 T cells in viral infection and autoimmunity: Cytotoxic, regulatory, or helper cells? Mol Immunol. 2020;119:101-105. doi: 10.1016/j.molimm.2020.01.007Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1400-1412. doi: 10.1002/art.40930Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1400-1412. doi: 10.1002/art.40930Кудрявцев ИВ, Борисов АГ, Кробинец ИИ, Савченко АА, Серебрякова МК, Тотолян АА. Хемокиновые рецепторы на Т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные субпопуляции. Медицинская иммунология. 2016;18(3):239-250. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250Kudryavtsev IV, Borisov AG, Krobinets II, Savchenko AA, Serebriakova MK, Totolian AA. Chemokine receptors at distinct differentiation stages of T-helpers from peripheral blood. Medical Immunology (Russia). 2016;18(3):239-250 (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250Loyal L, Warth S, Jürchott K, Mölder F, Nikolaou C, Babel N, et al. SLAMF7 and IL-6R define distinct cytotoxic versus helper memory CD8+ T cells. Nat Commun. 2020;11(1):6357. doi: 10.1038/s41467-020-19002-6Loyal L, Warth S, Jürchott K, Mölder F, Nikolaou C, Babel N, et al. SLAMF7 and IL-6R define distinct cytotoxic versus helper memory CD8+ T cells. Nat Commun. 2020;11(1):6357. doi: 10.1038/s41467-020-19002-6Kudryavtsev IV, Arsentieva NA, Korobova ZR, Isakov DV, Rubinstein AA, Batsunov OK, et al. Heterogenous CD8+ T cell maturation and ‘polarization’ in acute and convalescent COVID19 patients. Viruses. 2022;14(9):1906. doi: 10.3390/v14091906Kudryavtsev IV, Arsentieva NA, Korobova ZR, Isakov DV, Rubinstein AA, Batsunov OK, et al. Heterogenous CD8+ T cell maturation and ‘polarization’ in acute and convalescent COVID19 patients. Viruses. 2022;14(9):1906. doi: 10.3390/v14091906Chen J, Ding L, Meng W, Yang J, Yan C, Xie J, et al. Vincristinecyclophosphamide combination therapy positively affects T-cell subset distribution in systemic lupus erythematosus patients. Med Sci Monit. 2015;21:505-510. doi: 10.12659/MSM.893271Chen J, Ding L, Meng W, Yang J, Yan C, Xie J, et al. Vincristinecyclophosphamide combination therapy positively affects T-cell subset distribution in systemic lupus erythematosus patients. Med Sci Monit. 2015;21:505-510. doi: 10.12659/MSM.893271Chen PM, Tsokos GC. The role of CD8+ T-cell systemic lupus erythematosus pathogenesis: An update. Curr Opin Rheumatol. 2021;33(6):586-591. doi:10.1097/BOR.0000000000000815Chen PM, Tsokos GC. The role of CD8+ T-cell systemic lupus erythematosus pathogenesis: An update. Curr Opin Rheumatol. 2021;33(6):586-591. doi:10.1097/BOR.0000000000000815Postal M, Appenzeller S. The role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Cytokine. 2011;56(3):537-543. doi: 10.1016/j.cyto.2011.08.026Postal M, Appenzeller S. The role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Cytokine. 2011;56(3):537-543. doi: 10.1016/j.cyto.2011.08.026Jacob CO, McDevitt HO. Tumor necrosis factor-alpha in murine autoimmune ‘lupus’ nephritis. Nature. 1988;331:356-358. doi: 10.1038/331356a0Jacob CO, McDevitt HO. Tumor necrosis factor-alpha in murine autoimmune ‘lupus’ nephritis. Nature. 1988;331:356-358. doi: 10.1038/331356a0López P, Gutiérrez C, Suárez A. IL-10 and TNFα genotypes in SLE. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:838390. doi: 10.1155/2010/838390López P, Gutiérrez C, Suárez A. IL-10 and TNFα genotypes in SLE. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:838390. doi: 10.1155/2010/838390Bridgewood C, Wittmann M, Macleod T, Watad A, Newton D, Bhan K, et al. T helper 2 IL-4/IL-13 dual blockade with dupilumab is linked to some emergent T helper 17-type diseases, including seronegative arthritis and enthesitis/enthesopathy, but not to humoral autoimmune diseases. J Invest Dermatol. 2022;142(10):2660-2667. doi: 10.1016/j.jid.2022.03.013Bridgewood C, Wittmann M, Macleod T, Watad A, Newton D, Bhan K, et al. T helper 2 IL-4/IL-13 dual blockade with dupilumab is linked to some emergent T helper 17-type diseases, including seronegative arthritis and enthesitis/enthesopathy, but not to humoral autoimmune diseases. J Invest Dermatol. 2022;142(10):2660-2667. doi: 10.1016/j.jid.2022.03.013

The authors declare that there are no conflicts of interest present.