rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.47360/1995-4484-2024-216-226rsp-3552Research ArticleПЕДИАТРИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯPEDIATRIC RHEUMATOLOGYМоногенный семейный аутовоспалительный Бехчето-подобный синдром/синдром гаплонедостаточности А20 — новая форма аутовоспалительной патологии. Обзор литературы и описание случаевMonogenic familial autoinflammatory Behçet-like syndrome/ haploinsufficiency A20 syndrome is a new form of autoinflammatory pathology. Literature review and description of caseshttps://orcid.org/0000-0002-2282-1745ФедоровЕ. С.FedorovЕ. S.

Федоров Евгений Станиславович

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

Evgeny Fedorov

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

evg2103@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3689-431XСалугинаС. О.SaluginaS. О.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

Svetlana O. Salugina

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0002-5020-1180ЗахароваЕ. Ю.ZakharovaЕ. Yu.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1

Ekaterina Yu. Zakharova

115522, Moscow, Moskvorechye str., 1

https://orcid.org/0000-0003-1648-7848ШаповаленкоА. Н.ShapovalenkoА. N.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

Anna N. Shapovalenko

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0002-4669-260XРаденска-ЛоповокС. Г.Radenska-LopovokS. G.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Stefka G. Radenska-Lopovok

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2

https://orcid.org/0000-0002-3815-0608МаткаваВ. Г.MatkavaV. G.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

Valeriia G. Matkava

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0002-4156-5062АрефьеваА. Н.ArefievaА. N.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

Alia N. Arefieva

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»РоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health Care of Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation202429042024622216226Copyright © Федоров Е.С., Салугина С.О., Захарова Е.Ю., Шаповаленко А.Н., Раденска-Лоповок С.Г., Маткава В.Г., Арефьева А.Н., 20242024Федоров Е.С., Салугина С.О., Захарова Е.Ю., Шаповаленко А.Н., Раденска-Лоповок С.Г., Маткава В.Г., Арефьева А.Н.Fedorov Е.S., Salugina S.О., Zakharova Е.Y., Shapovalenko А.N., Radenska-Lopovok S.G., Matkava V.G., Arefieva А.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/3552

Моногенный семейный аутовоспалительный Бехчето-подобный синдром/синдром гаплонедостаточности А20 – наследственное аутовоспалительное заболевание (АВЗ), относящееся к группе убиквитинопатий, обусловленное мутацией гена TNFAIP3, кодирующего белок А20 с аутосомно-доминантным механизмом наследования, клиническая картина которого напоминает болезнь Бехчета (ББ). В основе патогенеза лежит снижение на 50% функции белка-ингибитора ядерного фактора каппа-би NFkB, что приводит к гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. В клинической картине наряду с рецидивирующим афтозным стоматитом и афтами гениталий, возникающими у большинства пациентов, имеет место воспалительное поражение кишечника. Поражение глаз отмечается реже, чем при спорадической ББ. Кроме того, в клинической картине возможно наличие артрита, кожных сыпей, поражения сердечно-сосудистой системы (перикардита), лихорадки. Наблюдается повышение острофазовых маркеров; в отличие от «классических» АВЗ, отмечается высокая частота обнаружения аутоантител. Может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку (СКВ), аутоимунный тиреоидит, гепатит и др. Представлено описание двух пациентов, проведено сопоставление с другим пациентом из России, описанным ранее. У всех пациентов отмечалось афтозное поражение рта и гениталий, симптомы, указывающие на поражение кишечника, которое доминировало в одном случае. У одного из пациентов доминировало поражение суставов в виде тяжелого полиартрита в сочетании с иммунологическими проявлениями, характерными для СКВ. У пациента с преимущественным поражением слизистых и кишечника выраженный клинический эффект достигнут при назначении ингибитора фактора некроза опухоли α адалимумаба; у пациентки с симптоматикой, напоминавшей СКВ, – при назначении анти-В-клеточного препарата ритуксимаба.

Monogenic familial autoinflammatory Behçet-like syndrome/haploinsufficiency A20 syndrome is a hereditary autoinflammatory disease from the group of ubiquitinopathies which are caused by a mutation of the TNFAIP3 gene encoding the A20 protein with an autosomal dominant inheritance mechanism and clinical picture similar to Behçet’s disease. Pathogenesis is based on a 50% function decreasing of the nuclear factor inhibitor protein NFkB, what leads to overexpression of proinflammatory cytokines. The disease onset is usually in childhood. Clinical features are presented with recurrent aphthous stomatitis and genital aphthae in most patients and also inflammatory bowel damage is noted. Eye damage is noted rarely than in sporadic Behçet’s disease. In addition, the clinical picture may be presented with arthritis, skin rashes, lesions of the cardiovascular system (pericarditis), fever. Increasing of acute-phase markers is noticed, there is a high frequency of autoantibodies detection in contrast with “classic” autoinflammattory diseases. It can be combined with other autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune thyroiditis, hepatitis, etc.). The description of two patients and comparison with another patient from Russia who was described earlier are presented. All patients had aphthous stomatitis and genital aphthaes, intestinal inflammation symptoms, which was dominanting in one of the patients. Another patient had severe polyarthritis in combination with immunological manifestations which were typical for SLE. The first patient had a good clinical response with the tumor necrosis factor inhibitor adalimumab, the second patient – the anti-B cell drug rituximab.

генетикааутовоспалительные заболеванияген TNFAIP3гаплонедостаточность А20релопатииболезнь Бехчетаgeneticsautoinflammatory diseasesTNFAIP3 geneA20 haploinsufficiencyrelopathiesBehçet’s diseaseИсследование проводилось в рамках фундаментальной научной темы 1021051302580-4 РК 122040400034- 6 «Выявление клинических фенотипов и прогнозирование вариантов течения аутоиммунных и аутовоспалительных ревматических заболеваний детского возраста» в лаборатории ревматических заболеваний детского возраста ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.ReferencesФедоров ЕС, Салугина СО, Кузьмина НН. Развитие учения об аутовоспалительных заболеваниях в XXI в. Научно-практическая ревматология. 2018;56(Прил 4):5-18. doi: 10.14412/1995-4484-2018-5-18Fedorov ES, Salugina SO, Kuzmina NN. Development of the doctrine of auto-inflammatory diseases in the XXI century. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(Suppl 4):5- 18 (In Russ.)Vaster SJ, Kuis W, Grom A. Systemic JIA. New developments in understanding of the pathophysiology and therapy. Best Pract Clin Rheumatol. 2009;23:655-664. doi: 10.1016/j.berh.2009.09.003Vaster SJ, Kuis W, Grom A. Systemic JIA. New developments in understanding of the pathophysiology and therapy. Best Pract Clin Rheumatol. 2009;23:655-664. doi: 10.1016/j.berh.2009.09.003Efthimiou P, Nandini Moorthy L, Mavragani CP, Skokos D, Fautrel B. Adult onset Still’s disease and autoinflammation. Intern J Inflammat. 2012;Article ID 964751. doi: 10.1155/2012/964751Efthimiou P, Nandini Moorthy L, Mavragani CP, Skokos D, Fautrel B. Adult onset Still’s disease and autoinflammation. Intern J Inflammat. 2012;Article ID 964751. doi: 10.1155/2012/964751Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, Truckenbrodt H, Guggenheim MA, Lovell DJ, et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 1987;66:57-68. doi: 10.3109/03009748709102523Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, Truckenbrodt H, Guggenheim MA, Lovell DJ, et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 1987;66:57-68. doi: 10.3109/03009748709102523Volpi S, Picco P, Caorsi R, Candotti F, Gattorno M. Type I interferonopathies in pediatric rheumatology. Pediatr Rheum. 2016;14:35. doi: 10.1186/s12969-016-0094-4Volpi S, Picco P, Caorsi R, Candotti F, Gattorno M. Type I interferonopathies in pediatric rheumatology. Pediatr Rheum. 2016;14:35. doi: 10.1186/s12969-016-0094-4Lo MS. Insights gained from the study of pediatric systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2018;9:1278. doi: 10.3389/fimmu.2018.01Lo MS. Insights gained from the study of pediatric systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2018;9:1278. doi: 10.3389/fimmu.2018.01Лисицына ТА, Алекберова ЗС, Голоева РГ, Давыдова ГА. Болезнь Бехчета: клинические проявления, современные принципы диагностики и терапии. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):553-563. doi: 10.14412/1995-4484-2019-553-563Lisitsyna TA, Alekberova ZS, Goloeva RG, Davydova GA. Behcet’s disease: Clinical manifestations, current principles of diagnosis and therapy. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(5):553-563 (In Russ.)Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, Matsuda H, Wakisaka A, Aizawa M. Close association of HLA-Bw51 with Behçet’s disease. Arch Ophthalmol. 1982;100:1445-1458.Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, Matsuda H, Wakisaka A, Aizawa M. Close association of HLA-Bw51 with Behçet’s disease. Arch Ophthalmol. 1982;100:1445-1458.Алекберова ЗС. Болезнь Бехчета: этнос и семейная агрегация. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):244-246. doi: 10.14412/1995-4484-2016-244-246Alekberova ZS. Behсet’s disease: Ethnos and familial aggregation. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):244-246 (In Russ.)Алекберова ЗС, Измаилова ФИ, Гусева ИА, Денисов ЛН, Глухова СИ, Попкова ТВ. HLA-B5/51 генотип: связь с клиническими проявлениями болезни Бехчета. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):367-370. doi: 10.14412/1995-4484-2015-367-370Alekberova ZS, Izmailova FI, Guseva IA, Denisov LN, Glukhova SI, Popkova TV. HLA-B5/51 genotype: An association with the clinical manifestations of Behcet’s disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):367-370 (In Russ.)Meguro A, Mizuki N, Gul A, Kitaichi N, Ohno S Behchet’s syndrome according to classical and population genetics. In: Behchet’s Syndrome. From Pathogenesis to Treatment. Springer;2014:25-37.Meguro A, Mizuki N, Gul A, Kitaichi N, Ohno S Behchet’s syndrome according to classical and population genetics. In: Behchet’s Syndrome. From Pathogenesis to Treatment. Springer;2014:25-37.Алекберова ЗС, Крылов МЮ, Гусева ИА, Насонов ЕЛ. Антиген HLA-A26(10) не ассоциирован с болезнью Бехчета в смешанной мультиэтнической выборке больных. Медицинская генетика. 2012;11(6):35-38.Alekberova ZS, Krylov MYu, Guseva IA. Nasonov EL. HLA-A26(10) antigen do not associated with Behcet’s disease in multiethnic group of Russian patients. Medical Genetics. 2012;11(6):35-38 (In Russ.)Gül A, Inanç M, Ocal L, Aral O, Koniçe M. Familial aggregation of Behçet’s disease in Turkey. Ann Rheum Dis. 2000;59:622-625. doi: 10.1136/ard.59.8.622Gül A, Inanç M, Ocal L, Aral O, Koniçe M. Familial aggregation of Behçet’s disease in Turkey. Ann Rheum Dis. 2000;59:622-625. doi: 10.1136/ard.59.8.622Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, Stoffels M, Park YH, Zhang Y, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet. 2016;48(1):67-73. doi: 10.1038/ng.3459Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, Stoffels M, Park YH, Zhang Y, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet. 2016;48(1):67-73. doi: 10.1038/ng.3459Aksentijevich I, Zhou Q. NF-κB pathway in autoinflammatory diseases: Dysregulation of protein modifications by ubiquitin defines a new category of autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2017;8:399. doi: 10.3389/fimmu.2017.00399Aksentijevich I, Zhou Q. NF-κB pathway in autoinflammatory diseases: Dysregulation of protein modifications by ubiquitin defines a new category of autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2017;8:399. doi: 10.3389/fimmu.2017.00399Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. Genetic relationships between A20/TNFAIP3, chronic inflammation and autoimmune disease. Biochem Soc Trans. 2011;39:1086-1091. doi: 10.1042/BST0391086Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. Genetic relationships between A20/TNFAIP3, chronic inflammation and autoimmune disease. Biochem Soc Trans. 2011;39:1086-1091. doi: 10.1042/BST0391086Aeschlimann FA, Batu ED, Canna SW, Go E, Gül A, Hoffmann P, et al. A20 haploinsufficiency (HA20): Clinical phenotypes and disease course of patients with a newly recognised NF-kBmediated autoinflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2018;77(5):728-735. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212403Aeschlimann FA, Batu ED, Canna SW, Go E, Gül A, Hoffmann P, et al. A20 haploinsufficiency (HA20): Clinical phenotypes and disease course of patients with a newly recognised NF-kBmediated autoinflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2018;77(5):728-735. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212403Gans MD, Wang H, Moura NS, Aksentijevich I, Rubinstein A. A20 haploinsufficiency presenting with a combined immunodeficiency. J Clin Immunol. 2020;40:1041-1044. doi: 10.1007/s10875-020-00823-5Gans MD, Wang H, Moura NS, Aksentijevich I, Rubinstein A. A20 haploinsufficiency presenting with a combined immunodeficiency. J Clin Immunol. 2020;40:1041-1044. doi: 10.1007/s10875-020-00823-5Steiner A, Harapas CR, Masters SL, Davidson S. An update on autoinflammatory diseases: Relopathies. Curr Rheumatol Rep. 2018;20:39. doi: 10.1007/s11926-018-0749-xSteiner A, Harapas CR, Masters SL, Davidson S. An update on autoinflammatory diseases: Relopathies. Curr Rheumatol Rep. 2018;20:39. doi: 10.1007/s11926-018-0749-xRood JE, Behrens EM. Inherited Autoinflammatory syndromes. Ann Rev Pathol. 2022;17:227-249. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-030121-041528Rood JE, Behrens EM. Inherited Autoinflammatory syndromes. Ann Rev Pathol. 2022;17:227-249. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-030121-041528Zhou Q, Yu X, Demirkaya E, Deuitch N, Stone D, Tsai WL, et al. Biallelic hypomorphic mutations in a linear deubiquitinase define otulipenia, an early-onset autoinflammatory disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(36):10127-10132. doi: 10.1073/pnas.1612594113Zhou Q, Yu X, Demirkaya E, Deuitch N, Stone D, Tsai WL, et al. Biallelic hypomorphic mutations in a linear deubiquitinase define otulipenia, an early-onset autoinflammatory disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(36):10127-10132. doi: 10.1073/pnas.1612594113Damgaard RB, Walker JA, Marco-Casanova P, Morgan NV, Titheradge HL, Elliott PR, et al. The deubiquitinase OTULIN is an essential negative regulator of inflammation and autoimmunity. Cell. 2016;166(5):1215-1230.e20. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.019Damgaard RB, Walker JA, Marco-Casanova P, Morgan NV, Titheradge HL, Elliott PR, et al. The deubiquitinase OTULIN is an essential negative regulator of inflammation and autoimmunity. Cell. 2016;166(5):1215-1230.e20. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.019Yildiz M, Haslak F, Adrovic A, Sahin S, Koker O, Barut K, et al. Pediatric Behçet’s disease. Front Med (Lausanne). 2021;8:627192. doi: 10.3389/fmed.2021.627192Yildiz M, Haslak F, Adrovic A, Sahin S, Koker O, Barut K, et al. Pediatric Behçet’s disease. Front Med (Lausanne). 2021;8:627192. doi: 10.3389/fmed.2021.627192Kadowaki T, Kadowaki S, Ohnishi H A20 haploinsufficiency in East Asia. Front Immunol. 2021;12:780689. doi: 10.3389/fimmu.2021.780689Kadowaki T, Kadowaki S, Ohnishi H A20 haploinsufficiency in East Asia. Front Immunol. 2021;12:780689. doi: 10.3389/fimmu.2021.780689Yu M-P, Xu X-S, Zhou Q, Deuitch N, Lu M-P. Haploinsufficiency of A20 (HA20): Updates on the genetics, phenotype, pathogenesis and treatment. World J Pediatr. 2020;16:575-584. doi: 10.1007/s12519-019-00288-6Yu M-P, Xu X-S, Zhou Q, Deuitch N, Lu M-P. Haploinsufficiency of A20 (HA20): Updates on the genetics, phenotype, pathogenesis and treatment. World J Pediatr. 2020;16:575-584. doi: 10.1007/s12519-019-00288-6Потрохова ЕА, Балева ЛС, Якушева ЕН, Сафонова МП. Бехчета-подобный семейный аутовоспалительный синдром у ребенка, постоянно проживающего на территории, загрязненной радионуклидами. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018;63(4):218.Potrokhova EA, Baleva LS, Yakusheva EN, Safonova MP. Behcet-like familial autoinflammatory syndrome in a child permanently residing in an area contaminated with radionuclides. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2018;63(4):218. (In Russ.)Потрохова ЕА, Балева ЛС, Сипягина АЕ, Якушева ЕН, Сафонова МН. Бехчета-подобный семейный аутовоспалительный синдром. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(2):110-115. doi: 10.21508/1027-4065-2021-66-2-110-115Potrokhova EA, Baleva LS, Sipyagina AE, Yakusheva EN, Safonova MP. Behcet-like familial autoinflammatory syndrome. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2021;66(2): 110-115 (In Russ.)Matkava V, Salugina S, Nikishina I, Shapovalenko A, Fedorov E, Kolkhidova Z. A case report of haploinsufficiency of A20 in a Russian patient with Behҫet-like disease in pediatric rheumatogist practice. Pediatric Rheumatology. 2021;19(Suppl 1):73-74. doi: 10.1186/s12969-021-00632-zMatkava V, Salugina S, Nikishina I, Shapovalenko A, Fedorov E, Kolkhidova Z. A case report of haploinsufficiency of A20 in a Russian patient with Behҫet-like disease in pediatric rheumatogist practice. Pediatric Rheumatology. 2021;19(Suppl 1):73-74. doi: 10.1186/s12969-021-00632-zBerteau F, Rouviere B, Delluc A, Nau A, Le Berre R, Sarrabay G, et al. Autosomic dominant familial Behçet disease and haploinsufficiency A20: A review of the literature. Autoimmun Rev. 2018;17(8):809-815. doi: 10.1016/j.autrev.2018.02.012Berteau F, Rouviere B, Delluc A, Nau A, Le Berre R, Sarrabay G, et al. Autosomic dominant familial Behçet disease and haploinsufficiency A20: A review of the literature. Autoimmun Rev. 2018;17(8):809-815. doi: 10.1016/j.autrev.2018.02.012Li GM, Liu HM, Guan WZ, Xu H, Wu BB, Sun L. Expanding the spectrum of A20 haploinsufficiency in two Chinese families: Cases report. BMC Med Genet. 2019;20(1):124. doi: 10.1186/s12881-019-0856-1Li GM, Liu HM, Guan WZ, Xu H, Wu BB, Sun L. Expanding the spectrum of A20 haploinsufficiency in two Chinese families: Cases report. BMC Med Genet. 2019;20(1):124. doi: 10.1186/s12881-019-0856-1Голоева РГ, Алекберова ЗС, Лисицына ТА, Степанова ЕА, Орлова ЛП. Поражение кишечника при болезни Бехчета. Терапевтический архив. 2019;91(5):111-119. doi: 10.26442/00403660.2019.05.000247Goloeva RG, Alekberova ZS, Lisitsyna TA, Stepanova EA, Orlova LP. Intestinal manifestations of Behçet’s disease. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(5): 111-119 (In Russ.)Кузьмина НН, Федоров ЕС, Салугина СО, Алекберова ЗС. Болезнь Бехчета у детей (российский опыт). Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):312-318. doi: 10.14412/1995-4484-2015-312-318Kuzmina NN, Fedorov ES, Salugina SO, Alekberova ZS. Behcet’s disease in children: Russian experience. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2013;53(3):312-318 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.