rspНаучно-практическая ревматологияRheumatology Science and Practice1995-44841995-4492IMA-PRESS, LLC10.47360/1995-4484-2024-394-401rsp-3606Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHИммунофенотипы системной красной волчанки – особенности клинических и лабораторных нарушенийImmunophenotypes of systemic lupus erythematosus – features of clinical and laboratory disordershttps://orcid.org/0000-0003-3057-9175АвдееваА. С.AvdeevaAnastasia S.

Авдеева Анастасия Сергеевна

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

9056249400@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6686-0896АлексанкинА. П.AleksankinAndrey P.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

117418, Москва, ул. Цюрупы, 3 

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

117418, Moscow, Tsyuryupy str., 3

https://orcid.org/0000-0001-7312-2349ЧетинаЕ. В.TchetinaElena V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0002-2024-6927ГорбуноваЮ. Н.GorbunovaYu. N.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0001-5793-4689ПопковаТ. В.PopkovaTatiana V.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0001-5946-5695МарковаГ. А.MarkovaGalina A.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0003-1053-6952ПанафидинаТ. А.PanafidinaTatiana A.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

https://orcid.org/0000-0002-1598-8360НасоновЕ. Л.NasonovEvgeny L.

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2 

115522, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A

119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»РоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына, ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»РоссияV.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; Avtsyn Research Institute of Human Morphology, Petrovsky National Research Centre of SurgeryRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияV.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health Care of the Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation202402092024624394–401Copyright © Авдеева А.С., Алексанкин А.П., Четина Е.В., Горбунова Ю.Н., Попкова Т.В., Маркова Г.А., Панафидина Т.А., Насонов Е.Л., 20242024Авдеева А.С., Алексанкин А.П., Четина Е.В., Горбунова Ю.Н., Попкова Т.В., Маркова Г.А., Панафидина Т.А., Насонов Е.Л.Avdeeva A.S., Aleksankin A.P., Tchetina E.V., Gorbunova Y.N., Popkova T.V., Markova G.A., Panafidina T.A., Nasonov E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/3606

Цель исследования – оценить субпопуляции В-лимфоцитов и особенности интерферонового (ИФН) статуса у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), уточнить взаимосвязь иммунологических показателей с клиническими проявлениями болезни.

Материал и методы

Материал и методы. В анализ было включено 139 пациентов (123 (88%) женщины и 16 (12%) мужчин) с достоверным диагнозом СКВ. Длительность заболевания составила 3,0 [0,3; 12,0] года, SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) – 7 [4; 11] баллов, SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Damage Index) – 0 [0; 1] баллов. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови, включая определение В-клеток, общей популяции В-клеток памяти, непереключенных и переключенных В-клеток памяти, наивных, транзиторных В-клеток, плазмобластов, проводилось методом многоцветной проточной цитофлуорометрии. ИФН-статус оценивали по экспрессии ИФН-стимулированных генов (MX1, RSAD2, EPSTI1) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени

Результаты

Результаты. Было выявлено два иммунологических «паттерна» – превалирующего иммунологического механизма патогенеза заболевания (СКВ) с преимущественной активацией ИФН I типа и с преимущественной активацией В-клеточного звена иммунной системы. Иммунологический фенотип с активацией ИФН I типа ассоциировался с высокой иммунологической активностью, преимущественным поражением кожи, лейкопенией, а фенотип с преимущественной активацией В-клеточного звена – с поражением почек и нервной системы.

Заключение

Заключение. Результаты работы позволяют говорить о широком разнообразии иммунных механизмов, лежащих в основе патогенеза СКВ. Можно выделить ряд ведущих молекулярных «паттернов» патогенеза заболевания, которые необходимо учитывать для выбора эффективного «таргетного» препарата.

The aim – to evaluate subpopulations of B lymphocytes and features of interferon (IFN) status in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), to clarify the relationship of immunological parameters with clinical manifestations of the disease

Material and methods

Material and methods. 139 patients (123 (88%) women and 16 (12%) men) with a definite diagnosis of SLE were included in the analysis. The disease duration was 3.0 [0.3; 12.0] years, SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) – 7 [4; 11] points, SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Damage Index) – 0 [0; 1] points. Immunophenotyping of peripheral blood lymphocytes, including determination of B cells, the general population of memory B cells, non-switched and switched memory B cells, naive, transient B cells, and plasmablasts was carried out using multicolor flow cytometry. IFN status was assessed by the expression of IFN-stimulated genes (MX1, RSAD2, EPSTI1) using real-time polymerase chain reaction

Results

Results. Two immunological “patterns” were identified – the prevailing immunological mechanism of the pathogenesis of the disease – SLE – with predominant activation of type I IFN and with predominant activation of the B cell component of the immune system. The immunological phenotype with activation of type I IFN was associated with high immunological activity, predominant skin damage, leukopenia, and the phenotype with predominant activation of the B cell link was associated with damage to the kidneys and nervous system.

Conclusion

Conclusion. The results of the work suggest a wide variety of immune mechanisms underlying the pathogenesis of SLE. It is possible to identify a number of leading molecular “patterns” of the pathogenesis of the disease, which must be taken into account to select an effective “targeted” drug.

системная красная волчанкасубпопуляции В-лимфоцитовинтерфероновый «автограф»иммунофенотипsystemic lupus erythematosusB lymphocyte subpopulationsinterferon signatureimmunophenotypeНастоящее исследование выполнено в рамках фундаментальной темы № 1021051402790-6 «Изучение иммунопатологии, диагностики и терапии на ранних стадиях системных ревматических заболеваний».ReferencesНасонов ЕЛ, Соловьев СК, Аршинов АВ. Системная красная волчанка: история и современность. Научно-практическая ревматология. 2022;60(4):397-412. doi: 10.47360/1995-4484-2022-397-412Nasonov EL, Soloviev SK, Arshinov AV. Systemic lupus erythematosus: History and modernity. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2022;60(4):397-412 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2022-397-412Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365:2110-2121. doi: 10.1056/NEJMra1100359Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365:2110-2121. doi: 10.1056/NEJMra1100359Kubo S, Nakayamada S, Yoshikawa M, Miyazaki Y, Sakata K, Nakano K, et al. Peripheral immunophenotyping identifies three subgroups based on T cell heterogeneity in lupus patients. Arthritis Rheumatol. 2017;69(10):2029-2037. doi: 10.1002/art.40180Kubo S, Nakayamada S, Yoshikawa M, Miyazaki Y, Sakata K, Nakano K, et al. Peripheral immunophenotyping identifies three subgroups based on T cell heterogeneity in lupus patients. Arthritis Rheumatol. 2017;69(10):2029-2037. doi: 10.1002/art.40180Tipton CM, Fucile CF, Darce J, Chida A, Ichikawa T. Diversity, cellular origin and autoreactivity of antibody-secreting cell population expansions in acute systemic lupus erythematosus. Nat Immunol. 2015;16(7):755-765. doi: 10.1038/ni.3175Tipton CM, Fucile CF, Darce J, Chida A, Ichikawa T. Diversity, cellular origin and autoreactivity of antibody-secreting cell population expansions in acute systemic lupus erythematosus. Nat Immunol. 2015;16(7):755-765. doi: 10.1038/ni.3175Iwata S, Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies. Lupus. 2016;25(8):850-856. doi: 10.1177/0961203316643172Iwata S, Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies. Lupus. 2016;25(8):850-856. doi: 10.1177/0961203316643172Tanaka Y, Kubo S, Iwata S, Yoshikawa M, Nakayamada S. B cell phenotypes, signaling and their roles in secretion of antibodies in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2018:186:21-25. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.010Tanaka Y, Kubo S, Iwata S, Yoshikawa M, Nakayamada S. B cell phenotypes, signaling and their roles in secretion of antibodies in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2018:186:21-25. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.010Longhi MP, Trumpfheller C, Idoyaga J, Caskey M, Matos I, Kluger C, et al. Dendritic cells require a systemic type I interferon response to mature and induce CD4+ Th1 immunity with poly IC as adjuvant. J Exp Med. 2009;206(7):1589-602. doi: 10.1084/jem.20090247Longhi MP, Trumpfheller C, Idoyaga J, Caskey M, Matos I, Kluger C, et al. Dendritic cells require a systemic type I interferon response to mature and induce CD4+ Th1 immunity with poly IC as adjuvant. J Exp Med. 2009;206(7):1589-602. doi: 10.1084/jem.20090247Le Bon A, Thompson C, Kamphuis E, Durand V, Rossmann C, Kalinke U, et al. Cutting edge: Enhancement of antibody responses through direct stimulation of B and T cells by type I IFN. J Immunol. 2006;176(4):2074-2078. doi: 10.4049/jimmunol.176.4.2074Le Bon A, Thompson C, Kamphuis E, Durand V, Rossmann C, Kalinke U, et al. Cutting edge: Enhancement of antibody responses through direct stimulation of B and T cells by type I IFN. J Immunol. 2006;176(4):2074-2078. doi: 10.4049/jimmunol.176.4.2074Baechler EC, Batliwalla FM, Karypis G, Gaffney PM, Ortmann WA, Espe KJ, et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(5):2610-2615. doi: 10.1073/pnas.0337679100Baechler EC, Batliwalla FM, Karypis G, Gaffney PM, Ortmann WA, Espe KJ, et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(5):2610-2615. doi: 10.1073/pnas.0337679100Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461. doi: 10.14412/1995-4484-2019-452-461Nasonov EL, Avdeeva AS. Immunoinflammatory rheumatic diseases associated with type I interferon: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(4):452-461 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2019-452-461Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Меснянкина АА, Александрова ЕН, Панафидина ТА, Соловьев СК. Характеристика субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови у больных активной системной красной волчанкой. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;62:418-422. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-7-418-422Suponitskaya EV, Aleksankin AP, Mesnyankina AA, Alexandrova EN, Panafidina TA, Soloviev SK. The characteristic of sub-populations of B-lymphocytes of peripheral blood in patients with systemic lupus erythematosus. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2017;62(7):418-422 (In Russ.). doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-7-418-422Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Меснянкина АА, Панафидина ТА, Соловьев СК, Александрова ЕН, и др. Корреляция высокого уровня двойных негативных В-лимфоцитов периферической крови с активностью системной красной волчанки. Медицинский алфавит. 2016;19:27-28.Suponitskaya EV, Aleksankin AP, Mesnyankina AA, Panafidina TA, Soloviev SK, Aleksandrova EN, et al. Association of increased friquencies of peripheral blood double-negative (IgD-CD27-) В-cell subset with disease activity in systemic lupus erythematosus. Medical Alphabet. 2016;19:27-28 (In Russ.)].Меснянкина АА, Соловьев СК, Александрова ЕН, Алексанкин АП, Супоницкая ЕВ, Елонаков АВ, и др. Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):252-260. doi: 10.14412/1995-4484-2017-252-260Mesnyankina AA, Solovyev SK, Aleksandrova EN, Aleksankin AP, Suponitskaya EV, Elonakov AV, et al. The time course of changes in B lymphocyte subpopulations in patients with systemic lupus erythematosus during therapy with biological agents. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):252-260 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-252-260Rodríguez-Bayona B, Ramos-Amaya A, Pérez-Venegas JJ, Rodríguez C, Brieva JA, Decreased frequency and activated phenotype of blood CD27 IgD IgM B lymphocytes is a permanent abnormality in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Res Ther. 2010;12(3):108. doi: 10.1186/ar3042Rodríguez-Bayona B, Ramos-Amaya A, Pérez-Venegas JJ, Rodríguez C, Brieva JA, Decreased frequency and activated phenotype of blood CD27 IgD IgM B lymphocytes is a permanent abnormality in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Res Ther. 2010;12(3):108. doi: 10.1186/ar3042Ma K, Li J, Wang X, Lin X, Du W. TLR4+CXCR4+ plasma cells drive nephritis development in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1498-1506. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213615Ma K, Li J, Wang X, Lin X, Du W. TLR4+CXCR4+ plasma cells drive nephritis development in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1498-1506. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213615Jacobi AM, Mei H, Hoyer BF, Mumtaz IM, Thiele K. HLADRhigh/CD27high plasmablasts indicate active disease in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):305-308. doi: 10.1136/ard.2008.096495Jacobi AM, Mei H, Hoyer BF, Mumtaz IM, Thiele K. HLADRhigh/CD27high plasmablasts indicate active disease in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):305-308. doi: 10.1136/ard.2008.096495Toro -Domínguez D, Martorell-Marugán J, Goldman D, Petri M, Carmona-Sáez P, Alarcón-Riquelme ME. Stratification of systemic lupus erythematosus patients into three groups of disease activity progression according to longitudinal gene expression. Arthritis Rheumatol. 2018;70(12):2025-2035. doi: 10.1002/art.40653Toro -Domínguez D, Martorell-Marugán J, Goldman D, Petri M, Carmona-Sáez P, Alarcón-Riquelme ME. Stratification of systemic lupus erythematosus patients into three groups of disease activity progression according to longitudinal gene expression. Arthritis Rheumatol. 2018;70(12):2025-2035. doi: 10.1002/art.40653Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.xMiyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.xНасонов ЕЛ (ред.). Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.Nasonov EL (ed.). Russian clinical guidelines. Rheumatology. Moscow:GEOTARMedia;2017 (In Russ.)].Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002;29:288-291.Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002;29:288-291.Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39(3):363-369. doi: 10.1002/art.1780390303Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39(3):363-369. doi: 10.1002/art.1780390303Banchereau R, Hong S, Cantarel B, Baldwin N, Baisch J, Edens M, et al. Personalized immunomonitoring uncovers molecular networks that stratify lupus patients. Cell. 2016;165(3):551-565. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.008Banchereau R, Hong S, Cantarel B, Baldwin N, Baisch J, Edens M, et al. Personalized immunomonitoring uncovers molecular networks that stratify lupus patients. Cell. 2016;165(3):551-565. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.008Guthridge JM, Wagner CA, James JA. The promise of precision medicine in rheumatology. Nat Med. 2022;28(7):1363-1371. doi: 10.1038/s41591-022-01880-6Guthridge JM, Wagner CA, James JA. The promise of precision medicine in rheumatology. Nat Med. 2022;28(7):1363-1371. doi: 10.1038/s41591-022-01880-6Bengtsson AA, Rönnblom L. Role of interferons in SLE. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(3):415-428. doi: 10.1016/j.berh.2017.10.0Bengtsson AA, Rönnblom L. Role of interferons in SLE. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(3):415-428. doi: 10.1016/j.berh.2017.10.0Eloranta ML, Rönnblom L. Cause and consequences of the activated type I interferon system in SLE. J Mol Med (Berl). 2016;94(10):1103-1110. doi: 10.1007/s00109-016-1421-4Eloranta ML, Rönnblom L. Cause and consequences of the activated type I interferon system in SLE. J Mol Med (Berl). 2016;94(10):1103-1110. doi: 10.1007/s00109-016-1421-4Weckerle CE, Franek BS, Kelly JA, Kumabe M, Mikolaitis RA, Green SL, et al. Network analysis of associations between serum interferon-α activity, autoantibodies, and clinical features in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(4):1044-1053. doi: 10.1002/art.30187Weckerle CE, Franek BS, Kelly JA, Kumabe M, Mikolaitis RA, Green SL, et al. Network analysis of associations between serum interferon-α activity, autoantibodies, and clinical features in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(4):1044-1053. doi: 10.1002/art.30187Nakayamada S, Tanaka Y. Immune phenotype as a biomarker for systemic lupus erythematosus. Biomolecules. 2023;13(6):960. doi: 10.3390/biom13060960Nakayamada S, Tanaka Y. Immune phenotype as a biomarker for systemic lupus erythematosus. Biomolecules. 2023;13(6):960. doi: 10.3390/biom13060960Kosalka J, Jakiela B, Musial J. Changes of memory B- and T-cell subsets in lupus nephritis patients. Folia Histochem Cytobiol. 2016;54(1):32-41. doi: 10.5603/FHC.a2016.0005Kosalka J, Jakiela B, Musial J. Changes of memory B- and T-cell subsets in lupus nephritis patients. Folia Histochem Cytobiol. 2016;54(1):32-41. doi: 10.5603/FHC.a2016.0005Nakayamada S, Iwata S, Tanaka Y. Relevance of lymphocyte subsets to B cell targeted therapy in systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2015;18(2):208-218. doi: 10.1111/1756-185X.12534.18Nakayamada S, Iwata S, Tanaka Y. Relevance of lymphocyte subsets to B cell targeted therapy in systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2015;18(2):208-218. doi: 10.1111/1756-185X.12534.18Zhu L, Yin Z, Ju B, Zhang J, Wang Y, Lv X, et al. Altered frequencies of memory B cells in new-onset systemic lupus erythematosus patients. Clin Rheumatol. 2018;37(1):205-212. doi: 10.1007/s10067-017-3877-1Zhu L, Yin Z, Ju B, Zhang J, Wang Y, Lv X, et al. Altered frequencies of memory B cells in new-onset systemic lupus erythematosus patients. Clin Rheumatol. 2018;37(1):205-212. doi: 10.1007/s10067-017-3877-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.