Связь аллельного полиморфизма rs4537545 (C>T) гена IL6R с развитием ревматоидного артрита

Цель исследования – анализ ассоциации полиморфного маркера rs4537545 (C>T) гена IL6R с развитием ревматоидного артрита (РА) у населения Республики Карелия.
Материал и методы. В исследование включено 190 образцов ДНК, выделенной из цельной крови здоровых людей, и 158 образцов от пациентов с РА. Генотипирование проводили с помощью анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Уровень экспрессии генов IL6 и IL6R в лейкоцитах периферической крови (ЛПК) здоровых людей оценивали с помощью ПЦР в режиме реального времени. Содержание интерлейкина 6 (ИЛ6) в плазме крови здоровых доноров измеряли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).
Результаты и обсуждение. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs4537545 (C>T) гена IL6R с развитием РА у населения Республики Карелия. У лиц, имеющих в генотипе аллель Т по rs4537545, риск развития РА в 2,1 раза выше, чем у носителей алелля С (отношение шансов 2,103; 95% доверительный интервал 1,032–4,287). Обнаружено влияние генотипов по указанному маркеру на уровень экспрессии гена IL6R в ЛПК и содержание ИЛ6 в плазме крови здоровых доноров.
Заключение. Полиморфный маркер rs4537545 (C>T) гена IL6R вовлечен в генетическую предрасположенность людей к развитию РА через модулирование уровня транскрипционной активности гена IL6R и содержания ИЛ6.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. C. 290-331. [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National guidelance]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. P. 290-331 (In Russ.)].

2. MacGregor AJ, Snieder H, Rigby AS, et al. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins. Arthritis Rheum. 2000;43:30-7. doi: 10.1002/1529-0131(200001)43:1<30::AID-ANR5>3.0.CO;2-B

3. Okada Y, Wu D, Trynka G, et al. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014;506:376-81. doi: 10.1038/nature12873

4. Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 2008;118(11):3537-45. doi: 10.1172/JCI36389

5. Мещерина НС, Князева ЛИ. Изменения уровня провоспалительных цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом. Фундаментальные исследования. 2012;(2):315-7. [Meshcherina NS, Knyazeva LI. The infleunce of rituximab therapy on the proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis patients. Fundamental'nye Issledovaniya. 2012;(2):315-7 (In Russ.)].

6. Karlson EW, Chibnik LB, Tworoger SS, et al. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies. Arthritis Rheum. 2009;30(3):641-52. doi: 10.1002/art.24350

7. Lee YH, Bae SC, Choi SJ, et al. The association between interleukin-6 polymorphisms and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012;61:665-71. doi: 10.1007/s00011-012-0459-1

8. Sasai M, Saeki Y, Ohshima S, et al. Delayed onset and reduced severity of collagen-induced arthritis in interleukin-6-deficient mice. Arthritis Rheum. 1999;42(8):1635-43. doi: 10.1002/1529-0131(199908)42:8<1635::AID-ANR11>3.0.CO;2-Q

9. Scheller J, Ohnesorge N, Rose-John S. Interleukin-6 trans-signalling in chronic inflammation and cancer. Scand J Immunol. 2006;63:321-9. doi: 10.1111/j.1365-3083.2006.01750.x

10. Кевра МК, Сорока НФ, Дубовик БВ и др. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита. Медицинские новости. 2002;(5):30-5. [Kevra MK, Soroka NF, Dubovik BV, et al. Anticytokin therapy of rheumatic arthritis. Medicinskie Novosti. 2002;(5):30-5 (In Russ.)].

11. Rincon M. Interleukin-6: from an inflammatory marker to a target for inflammatory diseases. Trend Immunol. 2012;33(11):571-7. doi: 10.1016/j.it.2012.07.003

12. Rafiq S, Frayling TM, Murray A, et al. A common variant of the interleukin 6 receptor (IL-6R) gene increases IL-6R and IL-6 levels, without other inflammatory effects. Genes Immun. 2007;8(7):552-9. doi: 10.1038/sj.gene.6364414

13. Ferreira RC, Freitag DF, Cutler AJ, et al. Functional IL6R 358Ala allele impairs classical IL-6 receptor signaling and influences risk of diverse inflammatory diseases. PLoS Genet. 2013;9(4):e1003444. doi: 10.1371/journal.pgen.1003444

14. De Fraia Pinto L, Compri CM, Fornari JV, et al. The immunosuppressant drug, thalidomide, improves hepatic alterations induced by a high-fat diet in mice. Liver Int. 2010;30:603-10. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02200.x

15. Wang F, Xu L, Feng X, et al. Interleukin 29 modulates proinflammatory cytokine production in synovial inflammation of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2012;14:R228. doi: 10.1186/ar4067

16. Ahmed S, Hussain S, Ammar A, et al. Interleukin 6 receptor (IL6-R) gene polymorphisms underlie susceptibility to rheumatoid arthritis. Clin Lab. 2017;63(9):1365-9. doi: 10.7754/Clin.Lab.2017.170216

17. Polgar A, Brozik M, Toth S, et al. Soluble interleukin-6 receptor in plasma and in lymphocyte culture supernatants of healthy individuals and patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Med Sci Monit. 2000;6:13-8.

18. Kim SK, Park KY, Yoon WC, et al. Mellitin enhances apoptosis through suppression of IL-6/sIL-6R complex-induced NF-κB and STAT3 activation and Bcl-2 expression for human fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2011;78:471-7. doi: 10.1016/j.jbspin.2011.01.004

19. Schinnerling K, Aguillon JC, Catalan D, Soto L. The role of interleukin-6 signalling and its therapeutic blockage in skewing the T cell balance in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immun. 2017;189:12-20. doi: 10.1111/cei.12966

20. Degboe Y, Rauwel B, Baron M, et al. Polarization of rheumatoid macrophages by TNF targeting through an IL-10/STAT3 mechanism. Front Immun. 2019;10:3. doi: 10.3389/fimmu.2019.00003