Фармакоэкономический анализ применения тоцилизумаба в терапии ревматоидного артрита.Имитационное моделирование

Большие экономические затраты на лечение больных РА с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) определяют необходимость поиска стратегий, наиболее оптимальных с точки зрения как клинической эффективности, так и экономической составляющей.
Цель. Определить наиболее оптимальные стратегии применения тоцилизумаба и ингибиторов ФНО-α в российской популяции больных РА при различной продолжительности заболевания.
Материал и методы. Основой работы послужил анализ затраты-полезность, проведенный на основе имитационного моделирования. Построение модели основано на факте зависимости летальности РА от функционального состояния пациента, оцениваемого по HAQ. Создана модель, симулирующая прогрессию функциональной недостаточности у больных РА, обращающихся за медицинской помощью в лечебные учреждения России.
Разработано 5 вариантов модели для имитации последовательностей смены базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), в том числе с включением тоцилизумба или ингибиторов ФНО-α. Первая стратегия, не включающая использование БПВП, рассматривала применение только паллиативной терапии, моделируя постепенное прогрессирование болезни, и использовалась для получения данных для сравнения результатов (референсная). Вторая стратегия оценивала последовательность смены БПВП в следующей цепи: метотрексат (МТ) → лефлуномид (ЛФ) → сульфасалазин (СС) → азатиоприн → паллиативная терапия. Эта стратегия также рассматривалась с целью получения данных для сравнения результатов. Третья стратегия включала использование тоцилизумаба или ингибиторов ФНО-α после определения резистентности или непереносимости терапии МТ. Четвертая стратегия предполагала использование тоцилизумаба или ингибиторов ФНО-α после определения резистентности или непереносимости терапии МТ и ЛФ. Пятая стратегия предполагала использование тоцилизумаба или ингибиторов ФНО-α после определения резистентности или непереносимости терапии МТ, ЛФ и СС.
Учитывались возможность использования комбинации ГИБП с МТ и влияние длительности РА на снижение HAQ. Велся подсчет прямых и непрямых затрат с точки зрения социальной перспективы, при этом была выведена их зависимость от уровня HAQ. Затраты на препараты группы ингибиторов ФНО-α брались равными таковым для адалимумаба. В модели имитировалось участие 10 000 больных в каждой из последовательностей. Горизонт прогноза составил 10 лет. Возраст больных и начальное распределение HAQ брались по результатам эпидемиологического исследования RAISER.
Результаты. Наименьшие дополнительные затраты на 1 QALY получены в случае применения ГИБП после 3 синтетических БПВП, при этом существенной разницы в затратах между тоцилизумабом и ингибиторами ФНО-α не обнаружено. Дополнительные затраты при использовании ингибиторов ФНО-α после 3 БПВП при относительно «раннем» РА составили около 500 тыс. рублей, для тоцилизумаба этот показатель был несколько выше - 560 тыс. рублей. Затраты возрастали с увеличением длительности РА и приближением момента использования ГИБП к прекращению использования первого синтетического БПВП - МТ. Наиболее затратным оказалось использование тоцилизумаба после МТ у больных с относительно «поздним» РА -затраты составили 845 тыс. рублей за 1 QALY.
C точки зрения затратной эффективности, оптимальным оказалось использование синтетических БПВП - около 40 тыс. рублей за 1 QALY. Наличие дополнительных средств позволяет делать выбор оптимальной стратегии использования ГИБП.
Заключение. С помощью метода имитационного моделирования продемонстрировано, что оптимальной с точки зрения затратной эффективности является стратегия использования ГИБП после нескольких синтетических БПВП у больных с наименьшей продолжительностью заболевания. Существенной разницы с точки зрения затратной эффективности использования тоцилизумаба и препаратов из группы ингибиторов ФНО αне обнаружено.

ревматоидный артрит, тоцилизумаб, затраты-полезность, моделирование

1. <div><p>Воробьев П.А. Клинико-экономические исследования. Общие положения. Отраслевой стандарт (ОСТ 91500.14.0001-2002).</p><p>Drummond M., Barberi M., Wang J. Analytic choices in economic models of treatments for rheumatoid arthritis: what makes a difference? Med Decis Making 2005;25:520-33.</p><p>Kobelt G. Thoughts on health economics in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl. III):iii 35-iii39.</p><p>Орлов А.И. Теория принятия решений. М.: Экзамен, 2006.</p><p>Erdes S., Folomeeva O., Andrianova I. et. al. Cross-sectional epidemiological study of rheumatoid arthritis severity in rheumatology practice in Russia (RAISER): preliminary results. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):599.</p><p>Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. Марковская модель терапии ревматоидного артрита. Тер арх 2004;76(5):35-9.</p><p>Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: The Health Assessment Questionarire. J Rheumatol 1982;9:789-93.</p><p>Амирджанова В.Н. Ревматоидный артрит и качество жизни больных: методология исследований, валидации инструментов, оценка эффективности терапии: Дис. … д-ра мед. наук. М., 2008;236 с.</p><p>Weinstein M.C., O'Brien B., Hornberger J. et al. Principles of good practice of decision analytic modeling in health care evaluation: Report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices-Modeling Studies. Value Health 2003;6:9-17.</p><p>Okuda Y. Review of tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis. Biologics: Targets and Therapy 2008;2:75-82.</p><p>Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., Jowett S. A systematic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and an economic evaluation of their cost-effectiveness. Health Technol Asses 2006;10(42):1-143.</p><p>Brennan A., Bansback N., Reynolds A. et al. Modeling the cost-effectiveness of infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis in Sweden and the United Kingdom based on the ATTRACT study. Rheumatology 2003;42:1-13.</p><p>Амирджанова В.Н., Эрдес Ш.Ф. Валидация русскоязычной версии EURO-QOL-5D (EQ-5D). Науч-практич ревматол 2007;3:69-76.</p><p>www.medlux.ru/ &lt;http://www.medlux.ru/&gt;</p><p>Федеральный закон «О внесении изменения в статью 1 Федерального закона "О минимальном размере труда"» (вступает в силу с 1 января 2009 г.).</p><p>Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39:655-65.</p><p>Bresnihan B., Alvaro-Gracia J.M., Cobby M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthr Rheum 1998;41:2196-204.</p><p>Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 1999;353:259-66.</p><p>Hamilton J., McInnes I.B., Thomson E.A. et al. Comparative study of intramuscular gold and methotrexate in a rheumatoid arthritis population from a socially deprived area. Ann Rheum Dis 2001;60:566-72.</p><p>Geborek P., Crnkic M., Petersson I.F. et al. South Swedish Arthritis Treatment Group. Etanercept, infliximab, and leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical experience using a structured follow up programme in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2002;61:793-8.</p><p>Proudman S.M., Conaghan P.G., Richardson C. et al. Treatment of poor prognosis early rheumatoid arthritis. A randomised study of treatment with methotrex-ate, cyclosporin A, and intraarticular cortiocosteroids compared with sulphasalaszine alone. Arthr Rheum 2000;43:1809-19.</p><p>Willkens R.F., Sharp J.T., Stablein D. et al. Comparison of azathioprine, methotrexate, and the combination of the two in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1995;38:1799-806.</p><p>Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthr Rheum 2006;54:26-37.</p><p>Du Pan S., Gabay C., Finckh A. A systemiatic review of infliximab in the treatment of early rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Management 2007;5:905-11.</p><p>Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58:2968-80.</p><p>Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, ran domised trial. Lancet 2008;371:987-97.</p><p>Kremer J. Presentation title: Tocilizumab Inhibits Structural Joint Damage, Improves Physical Function, and Increases DAS28 Remission Rates in RA Patients Who Respond Inadequately to Methotrexate: The LITHE Study. 10th Annual Congress of the European League Against Rheumatism (EULAR 2009). Abs No. OP-0157.</p><p>Maetzel A., Wong A., Strand V. et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2000;39(9):975-81.</p><p>Fernandes I., Varela C., Layola M. Using HAQ to estimate HUI3 and EQ-3D utility values in Spanish rheumatoid arthritis patients. ISPOR II Annual European Congress 2008, PMS47.</p><p>Bogs R., Sengupta N., Ashraf T. Estimating health utility from physical function assessment in rheumatoid arthritis patient treated with adalimumab (abstract). International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research, 2002, UT3.</p><p>Hurst N.P., Kind P., Ruta D. et al. Measuring health-related quality of life in rheumatoid arthritis: validity, responsiveness and reliability of EuroQol (EQ-5D). Br J Rheumatol 1997;36:551-9.</p><p>Scott D., Koshaba B., Choy E. Limited correlation between the НAQ and EuroQol in rheumatoid arthritis: questionable validity of deriving quality adjusted life years from HAQ. Ann Rheum Dis 2007;66:1534-7.</p><p>Сатыбалдыев А.М., Акимова Т.Ф. Ревматоидный артрит: преждевременная смертность, возможные пути ее снижения. Науч-практич ревматол 2008;2:35-45.</p><p>Демографический ежегодник России, Госкомстат РФ. М., 1999.</p><p>Sokka T., Hä kkinen A., Krishnan E. et al. Similar prediction of mortality by the health assessment questionnaire in patients with rheumatoid arthritis and the general population. Ann Rheum Dis 2004;63(5):494-7.</p><p>&lt;http://www.statsoft.ru/home/textbook/mod-&gt;ules/stprocan.httml</p><p>Van Der Heijde D., Klareskog L., Landewe R. et al. Disease Remission and Sustained Halting of Radiographic Progression With Combination Etanercept and Methotrexate in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthr Rheum 2007;56(12):3928-39.</p><p>Du Pan S.M., Dehler S., Ciurea A. et al. Comparison of drug retention rates and causes of drug discontinuation between Anti-Tumor Necrosis Factor agents in RA. Arthr Rheum 2009;61:560-8.</p><p>Gomez-Reino J.J., Carmona L. Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four-year period. Arthr Res Ther 2006;8(1):1-12.</p><p>Aletaha D., Strand V., Smolen J.S. et al. Treatment-related improvement in physical function varies with duration of rheumatoid arthritis: a pooled analysis of clinical trial results. Ann Rheum Dis 2008;67:238-43.</p><p>Keystone E.C., Schiff M.H., Rovensky J. et al. Improvement of ACR core set components among tocilizumab-treated patients in DAS28 remission: a pooled analysis of DMARD-IR clinical studies. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):226.</p><p>Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis 2009 (in print).</p><p>Maini R.N., Taylor P.C., Szechinski J. et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthr Rheum 2006;54:2817-29.</p><p>Bombardieri S., Ruiz A.A., Fardellone P. et al. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients with a history of TNF-antagonist therapy in clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1191-9.</p><p>Burmester G.R., Mariette X., Montecucco C. et al. Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: The Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis 2007;66:731-9.</p><p>Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis 2009;68:1580-4.</p><p>Emery P., Keystone E., Tony H. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to antitumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.</p><p>Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.</p><p>Smolen J.S., Van Der Heijde D.M., St Clair E.W. et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthr Rheum 2006;54:702-10.</p></div><br />