Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системной склеродермией: Результаты одноцентрового длительного проспективного наблюдения 2009–2024 гг.

Цель исследования – анализ выживаемости и влияния на нее этиологии, факторов неблагоприятного прогноза и терапии у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), ассоциированной с системной склеродермией (ССД).

Материал и методы. Наблюдались 76 больных ССД с ЛАГ, которым назначалась ЛАГ-специфическая терапия, с последующим мониторированием эффективности и переносимости не менее 5 лет. Группа сопоставления («исторический контроль») – 20 пациентов с ССД, наблюдавшихся в годы, когда ЛАГ-специфическая терапия была не доступна. Конечная точка исследования – смерть от всех причин.

Результаты. Применение ЛАГ-специфической терапии на 67% снижает 5-летний риск смерти больных ССД с ЛАГ в сравнении с «историческим контролем». На современном этапе 1-, 2-, 3- и 5-летняя выживаемость при ССД с ЛАГ составила 88%, 76%, 68% и 51% соответственно. В качестве факторов, ассоциированных с летальностью, определялись возраст, функциональный класс, дистанция теста 6-минутной ходьбы, давление в правом предсердии, сердечный выброс, легочное сосудистое сопротивление, повышение уровня биомаркеров. Применение мацитентана и/или риоцигуата в виде монотерапии или в комбинации с другим ЛАГ-специфическим препаратом статистически значимо снижало 5-летний риск наступления летального исхода (относительный риск – 0,44; 95%-й доверительный интервал: 0,19–1,07; р=0,07). Иммуносупрессивная терапия влияния на выживаемость не оказывала.

Заключение. Выживаемость больных ССД с ЛАГ остается низкой, необходимы дальнейшие исследования, направленные на поиск новых патогенетических мишеней; применение современных ЛАГ-специфических препаратов (мацитентан и/или риоцигуат) модифицирует течение болезни, увеличивая выживаемость.

1. Гусева НГ. Системная склеродермия – мультидисциплинарная проблема. Научно-практическая ревматология. 2011;49(2):10-14. doi: 10.14412/1995-4484-2011-596

2. Rubio-Rivas M, Royo C, Simeón CP, Corbella X, Fonollosa V. Mortality and survival in systemic sclerosis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(2):208-219. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.010

3. Ingegnoli F, Ughi N, Mihai C. Update on the epidemiology, risk factors, and disease outcomes of systemic sclerosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018;32(2):223-240. doi: 10.1016/j.berh.2018.08.005

4. Rubio-Rivas M, Homs NA, Cuartero D, Corbella X. The prevalence and incidence rate of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: Systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2021;20(1):102713. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102713

5. Волков АВ, Мартынюк ТВ, Юдкина НН, Данилов НМ, Глухова СИ, Гусева НГ, и др. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертонией, ассоциированной с системной склеродермией. Терапевтический архив. 2012;84(5):24-28.

6. Rubenfire M, Huffman MD, Krishnan S, Seibold JR, Schiopu E, McLaughlin VV. Survival in systemic sclerosis with pulmonary arterial hypertension has not improved in the modern era. Chest. 2013;144(4):1282-1290. doi: 10.1378/chest.12-0653

7. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018

8. Волков АВ, Мартынюк ТВ. Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани: современное состояние проблемы. Научно-практическая ревматология. 2018;56(4):474-485. doi: 10.14412/1995-4484-2018-474-485

9. Correale M, Chirivì F, Bevere EML, Tricarico L, D’Alto M, Badagliacca R, et al. Endothelial function in pulmonary arterial hypertension: From bench to bedside. J Clin Med. 2024;13(8):2444. doi: 10.3390/jcm13082444

10. Волков АВ, Мач ЭС, Гусева НГ. Дисфункция эндотелия при системной склеродермии – клинико-патогенетические корреляции. Терапевтический архив. 2008;80(10):68-71.

11. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132(6):425-434. doi: 10.7326/0003-4819-132-6-200003210-00002

12. Denton CP, Humbert M, Rubin L, Black CM. Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: A subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1336-1340. doi: 10.1136/ard.2005.048967

13. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ, Galiè N, et al.; SUPER Study Group. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol. 2007;34(12):2417-2422.

14. Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, et al.; Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies (ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008;117(23):3010-3019. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.742510

15. Galiè N, Denton CP, Dardi F, Manes A, Mazzanti G, Li B, et al. Tadalafil in idiopathic or heritable pulmonary arterial hypertension (PAH) compared to PAH associated with connective tissue disease. Int J Cardiol. 2017;235:67-72. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.02.094

16. Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, Grimminger F, He JG, Riemekasten G, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: Results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis. 2017;76(2):422-426. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-209087

17. Gaine S, Chin K, Coghlan G, Channick R, Di Scala L, Galiè N, et al. Selexipag for the treatment of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2017;50(2):1602493. doi: 10.1183/13993003.02493-2016

18. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, et al.; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-818. doi: 10.1056/NEJMoa1213917

19. Stupi AM, Steen VD, Owens GR, Barnes EL, Rodnan GP, Medsger TA Jr. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1986;29(4):515-524. doi: 10.1002/art.1780290409

20. Koh ET, Lee P, Gladman DD, Abu-Shakra M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: An analysis of 17 patients. Br J Rheumatol. 1996;35(10):989-993. doi: 10.1093/rheumatology/35.10.989

21. Lefèvre G, Dauchet L, Hachulla E, Montani D, Sobanski V, Lambert M, et al. Survival and prognostic factors in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum. 2013;65(9):2412-2423. doi: 10.1002/art.38029

22. Khanna D, Zhao C, Saggar R, Mathai SC, Chung L, Coghlan JG, et al. Long-term outcomes in patients with connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era: Meta-analyses of randomized, controlled trials and observational registries. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):837-847. doi: 10.1002/art.41669

23. Distler O, Ofner C, Huscher D, Jordan S, Ulrich S, Stähler G, et al. Treatment strategies and survival of patients with connective tissue disease and pulmonary arterial hypertension: A COMPERA analysis. Rheumatology (Oxford). 2024;63(4):1139-1146. doi: 10.1093/rheumatology/kead360

24. Torley HI, Madhok R, Capell HA, Brouwer RM, Maddison PJ, Black CM, et al. A double blind, randomised, multicentre comparison of two doses of intravenous iloprost in the treatment of Raynaud’s phenomenon secondary to connective tissue diseases. Ann Rheum Dis. 1991;50(11):800-804. doi: 10.1136/ard.50.11.800

25. Волков АВ, Мартынюк ТВ, Юдкина НН, Данилов НМ, Решетняк ТМ, Чазова ИЕ, и др. Первый российский опыт применения ингибитора рецепторов эндотелина 1 Траклира у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани. Научно-практическая ревматология. 2011;49(6):22-27. doi: 10.14412/1995-4484-2011-515

26. Волков АВ, Юдкина НН, Николаева ЕВ, Курмуков ИА, Глухова СИ, Насонов ЕЛ. Бозентан: существенное увеличение продолжительности жизни пациентов с легочной артериальной гипертонией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями. Терапевтический архив. 2014;86(5):32-39.

27. Волков АВ, Юдкина НН, Курмуков ИА, Николаева ЕВ, Насонов ЕЛ. Влияние силденафила на клинические проявления и гемодинамические показатели у больных легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями. Системные гипертензии. 2014;11(3):61-66.

28. Волков АВ, Николаева ЕВ, Юдкина НН, Курмуков ИА, Насонов ЕЛ. Влияние терапии силденафилом на выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертонией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (результаты проспективного наблюдения). Терапевтический архив. 2015;87(11):62-67. doi: 10.17116/terarkh2015871162-67

29. Hassan HJ, Naranjo M, Ayoub N, Housten T, Hsu S, Balasubramanian A, et al. Improved survival for patients with systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension: The Johns Hopkins Registry. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(3):312-322. doi: 10.1164/rccm.202204-0731OC

30. Kolstad KD, Li S, Steen V, Chung L.; PHAROS Investigators. Long-term outcomes in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension from the pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma registry (PHAROS). Chest. 2018;154(4):862-871. doi: 10.1016/j.chest.2018.05.002

31. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1747-1755. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424

32. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(6 S2):3-28. doi: 10.15829/1728-8800-2007-0-3-28

33. Чазова ИЕ, Авдеев СН, Царева НА, Волков АВ, Мартынюк ТВ, Наконечников СН. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив. 2014;86(9):4-23.

34. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115(5):343-349. doi: 10.7326/0003-4819-115-5-343

35. Khan SL, Mathai SC. Scleroderma pulmonary arterial hypertension: The same as idiopathic pulmonary arterial hypertension? Curr Opin Pulm Med. 2023;29(5):380-390. doi: 10.1097/MCP.0000000000001001

36. Coghlan JG, Galiè N, Barberà JA, Frost AE, Ghofrani HA, Hoeper MM, et al.; AMBITION investigators. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH): Subgroup analysis from the AMBITION trial. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1219-1227. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210236

37. Erdogan M, Esatoglu SN, Kilickiran Avci B, Hatemi G. Treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with connective tissue diseases: A systematic review and meta-analysis. Intern Emerg Med. 2024;19(3):731-743. doi: 10.1007/s11739-024-03539-1

38. Lammi MR, Mathai SC, Saketkoo LA, Domsic RT, Bojanowski C, Furst DE, et al.; Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma Investigators. Association between initial oral therapy and outcomes in systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):740-748. doi: 10.1002/art.39478