Ассоциативная взаимосвязь генетических маркеров с эффективностью лечения ревматоидного артрита тоцилизумабом

Цель исследования - изучить ассоциативную взаимосвязь полиморфных вариантов генов, играющих ключевую роль в процессах воспаления, с эффективностью терапии тоцилизумабом (ТЦЗ) больных с активным ревматоидным артритом (РА). Материал и методы. В исследование включены 43 пациента с активным РА, резистентным к стандартной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не получавших ранее какие-либо генно-инженерные биологические препараты. Больные получили по шесть инфузий ТЦЗ в дозе 8 мг/кг внутривенно с 4-недельными интервалами. Для оценки эффективности использовали индекс активности DAS28. Детекция полиморфизмов генов интерлейкина 6 (ИЛ6) (-174G/C), рецептора к ИЛ6 - ИЛ6Р(+358А/С), фактора некроза опухоли а - ФНОа(-308А/0), ИЛ10(-592А/С, -1082A/G), протеина 3, индуцированного ФНОа - ПЗИФНОа T/C(rs675520), ПЗИФНОа A/G(rs6920220), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 - МХБ1(+2581 А/G) проведена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с использованием флюоресцентно-меченных специфичных гибридизационных праймеров и последующей оценкой кривых температур плавления с помощью детектирующего амплификатора ДТ-96 (ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Россия). Результаты. Логистический регрессионный анализ выявил, что терапевтический ответ на первую инфузию ТЦЗ был ассоциирован с полиморфизмом гена ФНОα(-308A/G), отношение шансов ^Ш) составляет 8,0 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,2-52,8] (p=0,03). Носители генотипа GG продемонстрировали менее выраженный ответ по сравнению с носителями генотипа AG (генотип АА не был выявлен). После шестой ин-фузии ТЦЗ выявлена выраженная тенденция к статистически значимой взаимосвязи клинического ответа с полиморфизмом гена ПЗИФНОаA/G(rs6920220) (СШ=5,5; 95% ДИ 0,9-32,6; p=0,06). Хороший ответ чаще наблюдался у носителей гомозиготного генотипа GG по сравнению с носителями генотипов AA/AG (68,6 и 31,4% соответственно), и, напротив, умеренный ответ чаще выявляли у носителей генотипов AA/AG по сравнению с носителями генотипа GG (71,4 и 28,6%, соответственно; р=0,06). Этот же полиморфизм в логистическом регрессионном анализе выявлен в качестве прогностического маркера клинической ремиссии (ОШ=4,2; 95% ДИ 1,1-16,7; p=0,04). Вывод. Терапевтический ответ на первую и шестую инфузии ТЦЗ был ассоциирован с генами ФНОа и ПЗИФНОа, играющими значительную роль в активации и регуляции сигнального пути ядерного фактора кВ (NF-kB).

ревматоидный артрит, эффективность терапии, тоцилизумаб, полиморфизм, генетические маркеры

1. <div><p>Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. Тер арх 2007;5:5-8.</p><p>Насонов Е.Л. Инновационные технологии в лечении аутоиммунных ревматических заболеваний. Практ мед 2008;25:3-4.</p><p>Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. М.: Практическая медицина, 2009;302 с.</p><p>Waldburger J.M., Firestein G.S. Garden of therapeutic delights: new targets in rheumatic diseases. Arthr Res Ther 2009;11:206.</p><p>Orlewska E., Ancuta I., Anic B. et al. Access to biologic treatment for rheumatoid arthritis in Central and Eastern European (CEE) countries. Med Sci Monit 2011;17:SR1—13.</p><p>Tak P.P., Kalden J.R. Advances in rheumatology: new targeted therapeutics. Arthr Res Ther 2011;13(Suppl 1):S5.</p><p>Rubbert-Roth A., Finckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthr Res Ther 2009;11(Suppl 1):S1.</p><p>Насонов Е.Л. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней - ингибирование интерлейкина 6. Клин фармакол тер 2008;1:60-7.</p><p>Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: перспективы применения тоцилизумаба (моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6). Тер арх 2010;5:64-71.</p><p>Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications. Intern Immunol 2010;22:347-52.</p><p>Rose-John S., Scheller J., Elson G. et al. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer. J Leukoc Biol 2006;80;227—36.</p><p>Dayer J.-M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 2010;49:15-24.</p><p>Насонов Е.Л., Панасюк Е.Ю., Булдаков С.Г. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты многоцентрового исследования). Науч-практич ревматол 2010;2:21-9.</p><p>Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.А., Александрова Е.Н. и др. Быстрый эффект тозилизумаба при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2011;4:11-5.</p><p>Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А.С. идр. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Науч-практич ревматол 2011;3:14-9.</p><p>Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58:2968-80.</p><p>Hushaaw L.L., Sawaqed R., Sweis G. et al. Critical appraisal of tocilizumab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis. Ther Clinical Risk Manag 2010;6:143-52.</p><p>Patel A.M., Moreland L.W. Interleukin-6 inhibition for treatment of rheumatoid arthritis: A review of tocilizumab therapy. Drug Design Devel Ther 2010;4:263-78.</p><p>Woodrick R., Ruderman E.M. Anti-interleukin-6 therapy in rheumatoid arthritis. Bull NYL Hosp J Dis 2010;68:211-7.</p><p>Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1988;31:315-24.</p><p>Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфическая ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика 2006;42:22-32.</p><p>Трофимов Д.Ю., Рагимов А.А., Абрамов Д.Д. и др. Популяционно-иммуногенетическая характеристика русской популяции в части генетических полиморфизмов, значимых для иммунного статуса человека. Физиол патол иммун сист 2009;2:3-7.</p><p>Сергеев И.В., Хаитов М.Р, Трофимов Д.Ю. и др. Разработка методов для проведения широкомасштабных исследований полиморфизма генов, регулирующих различные компоненты иммунного ответа. Физиол и патол иммун системы 2009;4:6-10.</p><p>Guseva I., Panasyuk E., Soroka N. et al. The influence of the genetic polymorphisms on the response to treatment of active rheumatoid arthritis with Tocilizumab. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 3):465.</p><p>Wang J., Bansal A., Martin M. et al. Genome-wide association analysis implicates the involvement of eight loci with response to tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics J 2012;13:1-7.</p><p>Emery P., Dörner T. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a rewiew of potential biological markers of response. Ann Rheum Dis 2011;70:2063-70.</p><p>Bridges S.L. Jr. Personalized medicine in rheumatoid arthritis: hopes and challenges. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007;65:174-7.</p><p>Plenge R.M., Cotsapas C., Davies L. et al. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet 2007;39:1477-82.</p><p>Thomson W., Bartpm A., Ke X. et al. Rheumatoid arthritis association at 6q23. Nat Genet 2007;9:1431-3.</p><p>Bowes J., Lawrence R., Eyre S. Rare variation at the TNFAIP3 locus and susceptibility to rheumatoid arthritis. Hum Genet 2010;128:627-33.</p><p>Dieguez-Gonzalez R., Calaza M., Perez-Pampin E. et al. Aalysis of TNFAIP3, a feedback inhibitor of nuclear factor-kappaB and the neighbor intergenic 6q23 region in rheumatoid arthritis susceptibility. Arthr Res Ther 2009;11:R42.</p><p>Shimane K., Kochi Y., Horita T. et al. The association of a non-synonymous single-nucleotide polymorphism in TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in the Japanese population. Arthr Rheum 2010;62:574-9.</p><p>Vereecke L., Beyaert R., van Loo G. Genetic relationships between A20/TNFAIP3, chronic inflammation and autoimmune disease. Biochem Soc Trans 2011;39:1086-91.</p><p>Li L., Hailey D.W., Soetandyo N. et al. Localization of A20 to a lysosome-associated compartment and its role in NF-kB signaling. Biochim Biophys Acta 2008;1783:1140-9.</p><p>Vereecke L., Beyaert R., van Loo G. The ubiquitin-editing enzyme A20 (TNFAIP3) is a central regulator of immunopathology. Trends Immunol 2009;30:383-91.</p><p>Van Loo G., Beyaert R. Negative regulation of NF-kB and its involvement in rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2011;13:R221.</p><p>Elsby L.M., Orozco G., Denton J. et al. Functional evaluation of TNFAIP3 (A20) in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:708-14.</p><p>Koczan D., Drynda S., Hecker M. et al. Molecular discrimination of responders and nonresponders to anti-TNF alpha therapy in rheumatoid arthritis by etanercept. Arthr Res Ther 2008;10:R50.</p><p>Plant D., Farragher T., Flynn E. et al. A genetic marker at the OLIG3/TNFAIP3 locus associates with methotrexate continuation in early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Pharmacogenomics J 2012;12:128-33.</p></div><br />