Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите(промежуточные результаты российского многоцентрового исследования)

Поиск новых лекарственных препаратов для лечения ревматоидного артрита (РА) привел к созданию так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), механизм действия которых заключается в деплеции и нарушении взаимодействия клеток, участвующих в развитии воспаления или подавлении активности провоспалительных цитокинов. В последние годы внимание исследователей привлечено к интерлейкину (ИЛ) 6 - плейотропному цитокину, который синтезируется многими клетками, участвующими в развитии воспаления, и проявляет широкий спектр провоспалительных биологических эффектов. Тоцилизумаб (ТЦЗ) является первым и единственным препаратом, обладающим способностью подавлять ИЛ 6-зависимые воспалительные реакции, разрешенным к применению при РА.
В настоящее время проводится первое российское открытое многоцентровое 24-недельное исследование IV фазы, посвященное оценке качества жизни пациентов с РА при назначении ТЦЗ. Все пациенты получили одну инфузию ТЦЗ в дозе 8 мг/кг внутривенно на фоне стабильной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), глюкокортикоидами. Пациенты, получающие метотрексат (МТ), принимали фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг в неделю. В исследование не включались пациенты с опытом применения ГИБП. Для оценки эффективности терапии ТЦЗ использовали критерии EULAR, анализировали отдельные клинические показатели, отражающие активность РА, в том числе интенсивность боли, длительность утренней скованности, число болезненных и припухших суставов (ЧБС и ЧПС), индексы функциональной активности и качества жизни (HAQ и EQ-5D), лабораторные показатели, необходимые для оценки эффективности и безопасности лечения ТЦЗ.
Клиническое и лабораторное обследование проводилось непосредственно перед началом терапии и через 4 нед после первой инфузии ТЦЗ. В целом по группе после первого введения препарата наблюдались очень быстрый положительный эффект в отношении всех клинических показателей активности заболевания (включая выраженность боли, длительность утренней скованности, ЧБС, ЧПС), а также нормализация значений индексов, характеризующих функциональную активность и качество жизни больных. Эффективность терапии ТЦЗ подтверждена при оценке динамики индекса DAS 28: у всех пациентов до начала терапии отмечалось высокая активность РА (DAS 28 >5,1). По динамике индекса DAS 28 хороший/умеренный эффект отмечен у 62% больных, причем 3 пациента (7%) достигли ремиссии (DAS 28 <2,6). Разница значений индекса HAQ составила 0,5 балла (уменьшение с 1,89 до 1,39 балла), а показатели качества жизни по индексу EQ-5D улучшились практически в 2 раза (с 0,28 до 0,49). В процессе лечения отмечены 2 нежелательных явления (снижение гемоглобина и респираторная инфекция). Отмечены умеренное увеличение концентрации АЛТ и тенденция к снижению доли нейтрофилов (при нормальном абсолютном числе нейтрофилов), что иногда наблюдается на фоне лечения ТЦЗ. Таким образом, предварительный анализ данных российского исследования убедительно свидетельствуeт об эффективности ТЦЗ при тяжелом РА, резистентном к терапии БПВП, в первую очередь МТ. Лечение ТЦЗ позволяет добиться очень быстрого снижения клинической и лабораторной активности заболевания и значительно повысить функциональную активность и качество жизни пациентов.

тоцилизумаб, ревматоидный артрит, функциональная активность, качество жизни

1. <div><p>Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008;290-331.</p><p>Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяции населения России и США. Науч.-практич ревматол 2008;4:4-14.</p><p>Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин мед 2005;6:8-12.</p><p>Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007;370:1861-71.</p><p>Van Vollenhoven R.F. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009. Nat Rev Rheumatol 2009;5:531-41.</p><p>Furst D.E., Keystone E.C., Kirkham B. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis 2008;67:iii2-iii25.</p><p>Du Pan S.M., Dehler S., Ciurea A. et al. Comparison of drug retention rates and causes of drug discontinuation between antitumor necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Arthr Care Res 2009;61:560-8.</p><p>Nishimoto N., Kishimoto T. Interleukin 6, from bench to bedside. Nat Clin Praс Rheumatol 2006;11:619-26.</p><p>Насонов Е.Л. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней - ингибирование интерлейкина 6. Клин фармакол тер 2008;1:60-7.</p><p>Dayer J.-M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology 2009;1-9, October 2003, on line.</p><p>Rose-John S., Scheller J., Elson G. et al. Interleukin-6 is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer. J Leukocyte Biol 2006;80:227.</p><p>Foseca J.E., Santos M.J., Canhao H., Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. Autoimmune Rev 2009. doi:10.1016/j.autrev.2009.012.</p><p>Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003;423:356-61.</p><p>Sato K., Tsuchiya M., Saldanha J. et al. Reshaping a human antibody to inhibit the inerieukin-6-dependent tumor cell growth. Cancer Res, 1993;53:851-6.</p><p>Aletaha D., Landewee R., Karonitsch T. et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations. Arthr Care Res 2008;59:1371-7.</p><p>Guidance for Industry. Clinical Development Programs for drugs, devices, and biological products for the treatment of rheumatoid arthritis. (RA). UA. Food and Drug Administration. Center for drug evaluation and research, 1999.</p><p>Mao Mao An, Zui Zou, Hei Shen et al. The addition of tocilizumab to DMARD therapy for rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol 2010, on line.</p><p>Nishimto N., Ito K., Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol, 2010, on line.</p><p>Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96.</p><p>Maini R., Taylor P., Szechinski J. et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin 6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthr Rheum 2006;54:2817-29.</p><p>Nishimoto N., Hashimoto J., Miasaka N. et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): Evidence of clinical and radiographic benefit from an X-ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.</p><p>Kremer J., Fleischmann R., Brzezicki J. et al. Tocilzumab inhibits structural joint damage, improved physical function, and increase DAS28 remission rates in RA patients who respond inadequately to methotrexate: the LITHE study. Ann Rheum Dis 2009; 68 (Suppl. 3):122(OP-0157).</p><p>Smolen J., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Lancet 2008;371:987-97.</p><p>Emery P., Keystone E., Tony H.-P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics: results from a 24-week multicenter randomized placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.</p><p>Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12-9.</p><p>Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58:2968-80.</p><p>Arnrett F.C., Edworth S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1988;31:315-24.</p><p>Fransen J., Stucki G., van Riel P.L.C.M. Rheumatoid arthritis measures. Arthr Rheum (Arthr Care Res) 2003;49:S214-S224.</p><p>Smolen J.S., Churchill M., Rizzo W. et al. Tocilizumab treatment results in rapid improvements in the signs and symptoms to moderate-to-severe rheumatoid arthritis in four patients populations with different prior therapy exposure. Arthr Rheum 2008;58(Suppl.):S532(989).</p><p>Hirabayashi Y., Ishii T., Harigae H. Clinical efficacy of tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis in real clinical practice. Rheum Int 2010, on line.</p><p>Rubbert-Roth A., Braun J., Feast E. et al. Interim results of the TAMARA study -effectiveness and safety of the Interleukin-6 (IL-6) receptor antagonist tocilizumab after 4 and 24 weeks in patients with active rheumatoid arthritis (RA). ACR/ARHR, 2009, October 17-21, Philadelphia; P412.</p><p>Bergman G.J., Hochberg M.C., Boers M. et al. Indirect comparison of tocilizumab and other biologic agents in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Semin Arthr Rheum 2010, in press.</p><p>Mima T., Nishimoto N. Clinical value of blocking IL-6 receptor. Curr Opin Rheumatol 2009;21:224-30.</p></div><br />