Эффективность и безопасность пероральной формы стронция ранелата при лечении остеоартроза коленного сустава: обоснование и дизайн рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования

Цель. Препарат для лечения остеопороза (ОП) стронция ранелат разобщает процессы ремоделирования костной ткани. Он подавляет резорбцию субхондральной кости и стимулирует синтез хрящевого матрикса in vitro. В отчетах о поисковых исследованиях по ОП сообщается о том, что стронция ранелат снижает уровень биомаркеров распада хряща, а также замедляет прогрессирование и уменьшает выраженность клинических симптомов остеоартроза (ОА) позвоночника. Это свидетельствует о влиянии препарата на структуру тканей при ОА и о его симптом-модифицирующей активности. В настоящей статье приводится обоснование и описывается дизайн рандомизированного исследования, в котором оцениваются эффективность и безопасность стронция ранелата при ОА коленного сустава. 

Дизайн исследования, методы и результаты. В настоящее двойное слепое плацебоконтролируемое исследование (с участием 98 центров в 18 странах) включены мужчины и женщины белой расы в возрасте 50 лет и старше, получающие амбулаторное лечение по поводу первичного ОА коленного сустава в тибиофеморальном отделе (стадии 2 и 3 по классификации Kellegren и Lawrence) с шириной суставной щели (ШСЩ) от 2,5 до 5 мм и болями в колене в течение большинства дней за предыдущий месяц (интенсивность ≥40 мм по визуальной аналоговой шкале). Пациенты будут рандомизированы на три группы (получающие стронция ранелат 1 или 2 г в сутки либо плацебо). Наблюдение в динамике будет проводиться в течение 3 лет. Основным оцениваемым показателем является изменение ШСЩ на рентгенограмме на фоне приема стронция ранелата 1 и 2 г и плацебо по сравнению с исходной шириной. Основным клиническим вторичным показателем является оценка по шкале WOMAC (Western Ontario and MacMasters Universities Osteoarthritis Index – индекс остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера) для коленного сустава. Безопасность лечения оценивается во время каждого посещения. Установлено, что для определения статистической значимости с мощностью >90% (0,2 мм ± 10% разницы между группами в изменении ШСЩ за 3 года) необходимо обследовать 1600 пациентов. Набор пациентов был начат в апреле 2006 г. Результаты исследования
ожидаются весной 2012 г. 

Регистрация клинического исследования. Исследование зарегистрировано на сайте www.controlledtrials.com (№ ISRCTN41323372). 

Выводы. Настоящее рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование позволит установить возможности улучшения структуры и уменьшения симптомов на фоне применения стронция ранелата у больных с ОА коленного сустава.

1. <div><p>Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthr Rheum 2008;58:26–35.</p><p>Dawson J, Linsell L, Zondervan K et al. Epidemiology of hip and knee pain and its impact on overall health status in older adults. Rheumatology (Oxford) 2004;43:497–504.</p><p>Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthr Cartilage 2010;18:476–99.</p><p>Matthews GL, Hunter DJ Emerging drugs for osteoarthritis. Expert Opin Emerg Drugs 2011;16:479–91.</p><p>Bingham CO III, Buckland-Wright JC, Garnero P et al. Risedronate decreases biochemical markers of cartilage degradation but does not decrease symptoms or slow radiographic progression in patients with medial compartment osteoarthritis of the knee: results of the two-year multinational knee osteo-arthritis structural arthritis study. Arthr Rheum 2006;54:3494–507.</p><p>Spector TD, Conaghan PG, Buckland-Wright JC et al. Effect of risedronate on joint structure and symptoms of knee osteoarthritis: results of the BRISK randomized, controlled trial [ISRCTN01928173]. Arthr Res Ther 2005;7:R625–33.</p><p>Clegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795–808.</p><p>Hellio Le Graverand-Gastineau MP. OA clinical trials: current targets and trials for OA. Choosing molecular targets: what have we learned and where we are headed? Osteoarthr Cartilage 2009;17:1393–401.</p><p>Brandt KD, Mazzuca SA, Katz BP et al. Effects of doxycycline on progression of osteoarthritis: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Arthr Rheum 2005;52:2015–25.</p><p>Kwan TS, Lajeunesse D, Pelletier JP et al. Targeting subchondral bone for treating osteoarthritis: what is the evidence? Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:51–70.</p><p>Karsdal MA, Leeming DJ, Dam EB et al. Should subchondral bone turnover be targeted when treating osteoarthritis? Osteoarthr Cartilage 2008;16:638–46.</p><p>Marie PJ. Strontium ranelate: new insights into its dual mode of action. Bone 2007;40:S5–8.</p><p>Brennan TC, Rybchyn MS, Green W et al. Osteoblasts play key roles in the mechanisms of action of strontium ranelate. Br J Pharmacol 2009;157:1291–300.</p><p>Chattopadhyay N, Quinn SJ, Kifor O et al. The calcium-sensing receptor (CaR) is involved in strontium ranelate-induced osteoblast proliferation. Biochem Pharmacol 2007;74:438–47.</p><p>Chang W, Tu C, Chen TH et al. Expression and signal transduction of calcium-sensing receptors in cartilage and bone. Endocrinology 1999;140:5883–93.</p><p>Atkins GJ, Welldon KJ, Halbout P et al. Strontium ranelate treatment of human primary osteoblasts promotes an osteocyte-like phenotype while eliciting an osteoprotegerin response. Osteoporos Int 2009;20:653–64.</p><p>Caverzasio J. Strontium ranelate promotes osteoblastic cell replication through at least two different mechanisms. Bone 2008;42:1131–6.</p><p>Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with post-menopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459–68.</p><p>Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in post-menopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–22.</p><p>Tat SK, Pelletier JP, Mineau F et al. Strontium ranelate inhibits key factors affecting bone remodelling in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts. Bone 2011;49:559–67.</p><p>Henrotin Y, Labasse A, Zheng SX et al. Strontium ranelate increases cartilage matrix formation. J Bone Miner Res 2001;16:299–308.</p><p>Alexandersen P, Karsdal MA, Qvist P et al. Strontium ranelate reduces the urinary level of cartilage degradation biomarker CTX-II in postmenopausal women. Bone 2007;40:218–22.</p><p>Alexandersen P, Karsdal MA, Byrjalsen I et al. Strontium ranelate effect in postmenopausal women with different clinical levels of osteoarthritis. Climacteric 2010;14:236–43.</p><p>Bruyere O, Delferriere D, Roux C et al. Effects of strontium ranelate on spinal osteoarthritis progression. Ann Rheum Dis 2008;67:335–9.</p><p>Lane NE, Nevitt MC, Genant HK et al. Reliability of new indices of radiographic osteoarthritis of the hand and hip and lumbar disc degeneration. J Rheumatol 1993;20:1911–8.</p><p>Altman R, Asch E, Bloch D et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association. Arthr Rheum 1986;29:1039–49.</p><p>Kellgren MJ. The Epidemiology of Chronic Rheumatism: Atlas of Standard Radiographs, 2nd ed. Oxford, UK: Ingersleben Blackwell Scientific, 1963</p><p>Kothari M, Guermazi A, Von Ingersleben G et al. Fixed-flexion radiography of the knee provides reproducible joint space width measurements in osteoarthritis. Eur Radiol 2004;14:1568–73.</p><p>Gensburger D, Arlot M, Sornay-Rendu E et al. Radiologic assessment of age-related knee joint space changes in women: a 4-year longitudinal study. Arthr Rheum 2009;61:336–43.</p><p>Gensburger D, Roux JP, Arlot M et al. Influence of blinding sequence of radiographs on the reproducibility and sensitivity to change of joint space width measurement in knee osteoarthritis. Arthr Care Res (Hoboken) 2010;62:1699–705.</p><p>Felson DT, Nevitt MC. Blinding images to sequence in osteoarthritis: evidence from other diseases. Osteoarthr Cartilage 2009;17:281–3.</p><p>Botha-Scheepers S, Watt I, Breedveld FC, Kloppenburg M. Reading radiographs in pairs or in chronological order influences radiological progression in osteoarthritis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:1452–5.</p><p>Altman RD, Abadie E, Avouac B et al. Total joint replacement of hip or knee as an outcome measure for structure modifying trials in osteoarthritis. Osteoarthr Cartilage 2005;13:13–9.</p><p>Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH et al. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1988;15:1833–40.</p><p>Sowers MF, Karvonen-Gutierrez CA, Yosef M et al. Longitudinal changes of serum COMP and urinary CTX-II predict X-ray defined knee osteoarthritis severity and stiffness in women. Osteoarthr Cartilage 2009;17:1609–14.</p><p>Garnero P, Piperno M, Gineyts E et al. Cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage. Ann Rheum Dis 2001;60:619–26.</p><p>Raynauld JP, Kauffmann C, Beaudoin G et al. Reliability of a quantification imaging system using magnetic resonance images to measure cartilage thickness and volume in human normal and osteoarthritic knees. Osteoarthr Cartilage 2003;11:351–60.</p><p>Peterfy CG, Guermazi A, Zaim S et al. Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score (WORMS) of the knee in osteoarthritis. Osteoarthr Cartilage 2004;12:177–90.</p><p>Emrani PS, Katz JN, Kessler CL et al. Joint space narrowing and Kellgren–Lawrence progression in knee osteoarthritis: an analytic literature synthesis. Osteoarthr Cartilage 2008;16:873–82.</p><p>Sawitzke AD, Shi H, Finco MF et al. The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a report from the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial. Arthr Rheum 2008;58:3183–91.</p><p>Kahan A, Uebelhart D, De VF et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2009;60:524–33.</p></div><br />