Метотрексат и ингибиторы протонной помпы – имеется ли негативное фармакологическое взаимодействие?

Метотрексат (МТ) является препаратом первой линии для лечения ревматоидного артрита (РА). Однако он способен вызывать серьезные неблагоприятные реакции (НР) со стороны печени, почек, кроветворной системы и др., что требует тщательного контроля за состоянием пациента и динамикой лабораторных показателей. Ряд препаратов могут воздействовать на фармакокинетику МТ, повышая его токсичность. Теоретически, такое влияние могут оказывать ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Цель исследования – оценить взаимосвязь между совместным приемом МТ, ИПП и риском развития лекарственных осложнений.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ клинических симптомов и лабораторных показателей у 539 больных РА (средний возраст 52,5±14,6 года; 86,8% женщин, 13,2% мужчин), получавших МТ в 2009–2011 гг. Из
них выбраны 52 пациента, регулярно принимавших ИПП. Контрольную группу составили 104 больных, сопостовимых по полу, возрасту и проводимой терапии, не принимавших ИПП. Было проведено сравнение числа больных
с повышением уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ); анемией (уровня гемоглобина <110 г/л у женщин и <120 г/л у мужчин), лейкопенией (<4,0•109/л), повышением уровня креатинина, а также протеинурией (качественное и количественное значение).
Результаты. Проведенный анализ не выявил достоверных различий между группами. Клинически выраженных НР МТ выявлено не было. Отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) для изменения лабораторных показателей составляют: АЛТ 1,35 (95% ДИ 0,22–8,32), АСТ 0,66 (95% ДИ 0,13–3,38), ЩФ 0,98 (95% ДИ 0,955–1,01), анемии 1,19 (95% ДИ 0,517–2,71), протеинурии 1,95 (95% ДИ 0,83–4,59; р=0,17). Небольшое повышение креатинина было отмечено лишь в одном случае в каждой группе.
Заключение. Полученные результаты не показали существенного повышения токсичности при совместном использовании низких доз МТ и ИПП у больных РА. Имелась тенденция к более частому развитию протеинурии при совместном использовании этих препаратов. Этот факт требует проведения дополнительных исследований.

1. <div><p>Насонов ЕЛ. Метотрексат. Перспективы применения в медицине. Москва: Филоматис; 2005. [Nasonov EL. Metotreksat. Perspektivy primeneniya v meditsine. Moscow: Filomatis; 2005.]</p><p>Муравьев ЮВ, Елоева НВ, Лебедева ВВ, Насонов ЕЛ. Современная практика лечения метотрексатом ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2012;53(4):96–7. [Muravyev YV, Eloyeva NV, Lebedeva VV, Nasonov EL. Current practice of methotrexate treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2012;53(4):96–7.]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2012-1120.</p><p>Муравьев ЮВ. Практическое применение метотрексата при ревматоидном артрите. Клиническая фармакология и терапия. 2010;19(1):91–6. [Murav'ev YuV. Prakticheskoe primenenie metotreksata pri revmatoidnom artrite. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2010;19(1):91–6.]</p><p>www.SpecialtyPharmacytimes.com [Internet]. Horn J, Hansten P. Methotrexate and Proton Pump Inhibitors. Published Online: Monday, April 9, 2012. Available from: http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2012/April2012/Methotrexate-and-Proton-Pump-Inhibitors</p><p>Mikkelsen TS, Thorn CF, Yang JJ, et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011 Oct;21(10):679–86. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93.</p><p>Ranchon F, Vantard N, Gouraud A, et al. Suspicion of drug-drug interaction between high-dose methotrexate and proton pump inhibitors: a case report - should the practice be changed? Chemotherapy. 2011;57(3):225–9. DOI: 10.1159/000327372. Epub 2011 May 18.</p><p>Santucci R, Levêque D, Kemmel V, et al. Severe intoxication with methotrexate possibly associated with concomitant use of proton pump inhibitors. Anticancer Res. 2010 Mar;30(3):963–5.</p><p>Suzuki K, Doki K, Homma M, et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol. 2009 Jan;67(1):44–9. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2008.03303.x. Epub 2008 Nov 17.</p><p>Joerger M, Huitema AD, van den Bongard HJ, et al. Determinants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 2006 Jul;62(1):71–80. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2125.2005.02513.x.</p><p>Vakily M, Amer F, Kukulka MJ, Andhivarothai N. Coadministration of lansoprazole and naproxen does not affect the pharmacokinetic profile of methotrexate in adult patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2005 Oct;45(10):1179–86. DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270005280100.</p><p>Bezabeh S, Mackey AC, Kluetz P, et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors. Oncologist. 2012;17(4):550–4. DOI: 10.1634/theoncologist.2011-0431. Epub 2012 Apr 3.</p><p>New Safety Information: Interaction of Proton Pump Inhibitors (PPIs) with Methotrexate. Information Update. 2012-157 October 19, 2012. Available from: http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/_2012/2012_157-eng.php</p><p>rlsnet.ru [интернет]. Метотрексат (Methotrexate): инструкция, применение и формула [доступ 17.09.2013]. Доступ по ссылке: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_955.htm. [rlsnet.ru [internet]. Metotreksat (Methotrexate): instruktsiya, primenenie i formula [dostup 17.09.2013]. Available from: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_955.htm</p><p>Colebatch AN, Marks JL, van der Heijde DM, Edwards CJ. Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs and/or paracetamol in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol Suppl. 2012 Sep;90:62–73. DOI: 10.3899/jrheum.120345.</p><p>Frenia ML, Long KS. Methotrexate and nonsteroidal antiinflammatory drug interactions. Ann Pharmacother. 1992 Feb;26(2):234–7.</p><p>Ahern M, Booth J, Loxton A, et al. Methotrexate kinetics in rheumatoid arthritis: is there an interaction with nonsteroidal antiinflammatory drugs? J Rheumatol. 1988 Sep;15(9):1356–60.</p><p>Skeith KJ, Russell AS, Jamali F, et al. Lack of significant interaction between low dose methotrexate and ibuprofen or flurbiprofen in patients with arthritis. J Rheumatol. 1990 Aug;17(8):1008–10.</p><p>Hübner G, Sander O, Degner FL, et al. Lack of pharmacokinetic interaction of meloxicam with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1997 May;24(5):845–51.</p><p>Schwartz JI, Agrawal NG, Wong PH, et al. Examination of the effect of increasing doses of etoricoxib on oral methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2009 Oct;49(10):1202–9. DOI: 10.1177/0091270009338939.</p><p>Colebatch AN, Marks JL, Edwards CJ. Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis). Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD008872. DOI: 10.1002/14651858.CD008872. pub2.</p></div><br />