Мониторинг терапии ритуксимабом больных ревматоидным артритом посредством анализа экспрессии генов в периферической крови
Аннотация
Цель – посредством анализа экспрессии генов в крови больных ревматоидным артритом (РА) определить предикторы эффективности терапии ритуксимабом (РТМ).
Материал и методы. Обследованы 16 больных РА (средний возраст 53,4±10,8 года, средняя длительность за- болевания 8,2±7,1 года), получавших ранее без эффекта базисные противовоспалительные препраты и инги- биторы фактора некроза опухоли α (ФНОα). Каждому пациенту проводился один курс лечения РТМ в дозе 0,5–1 г. В контрольную группу вошли 26 здоровых лиц. Клинический ответ оценивали по индексу активно- сти заболевания DAS28, определяли также скорость оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточные уровни ан- тител к циклическому цитруллинированному пептиду, С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного факто- ра. Эрозии костей и сужение суставных щелей оценивали рентгенологически. Общую РНК выделяли из кро- ви и использовали для оценки экспрессии генов mTOR, ULK1, каспазы 3, p21, ФНОα, катепсина К, металло- протеиназы (ММП) 9, интерлейкина (ИЛ) 1β, интерферона (ИФН) γ и циклооксигеназы (ЦОГ) 2 посредством обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. Экспрессия всех исследованных генов была повышена (p<0,05) у больных РА по сравнению со здоровыми лицами в начале исследования. Терапия РТМ приводила к снижению (p<0,05) DAS28, СОЭ, уровня СРБ и деплеции CD19+ В-лимфоцитов. На фоне лечения РТМ не изменялись число эрозий и вели- чина суставной щели. Отмечалось подавление экспрессии генов mTOR, p21, каспазы 3, ULK1, ФНОα, ИЛ1β и катепсина K в крови до уровня здоровых лиц. Экспрессия ММП9 также снижалась (p<0,05) по сравнению с началом исследования, однако оставалась значительно выше, чем в контроле, а значительных изменений в экспрессии ИФНγ и ЦОГ2 не происходило.
Заключение. Анализ экспрессии генов в крови может служить источником информации о состоянии боль- ных РА в ходе терапии РТМ. Остаточная повышенная экспрессия ММП9, ИФНγ и ЦОГ2 после терапии мо- жет быть причиной сохранения активности РА и повторного обострения заболевания.
Ключевые слова
ревматоидный артрит,
экспрессия генов,
периферическая кровь,
воспаление,
поражение суставов,
ритуксимаб.
Об авторах
Е. В. Четина
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
А. В. Пиванова
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
К. Х. Кузикянц
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
А. Ю. Девятайкина
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
Г. В. Лукина
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
Е. Ю. Самаркина
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
А. П. Алексанкин
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
Е. Н. Александрова
ФГБУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАН, Москва, Россия
Россия
Россия
Список литературы
1. Насонов ЕЛ. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите. В кн.: Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Под ред. Е.Л. Насонова. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 55–93. [Nasonov EL. Application rituk- simab at rheumatoid arthritis. In: Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cellular therapy in rheumatology: focus on rituksimab]. Nasonov EL, editor. Moscow: IMA-PRESS; 2012. P. 55–93.]
2. Tuscano JM, Sands J. B cell reductive therapy with rituximab in the treatment of rheumatoid arthritis. Biologics. 2009;3:225–32. Epub 2009 Jul 13. DOI: http://dx.doi.org/10.2147/BTT.S3168.
3. Chan OT, Madaio MP, Shlomchik MJ. The central and multiple roles of B cells in lupus pathogenesis. Immunological Reviews. 1999;169:107–21. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600- 065X.1999.tb01310.x.
4. Lund FE. Cytokine-producing B lymphocytes – key regulators of immunity. Currt Opin Immunol. 2008;20:332–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.coi.2008.03.003. Epub 2008 Apr 15.
5. Fillatreau S, Gray D, Anderton SM. Not always the bad guys: B cells as regulators of autoimmune pathology. Nat Rev Immunol. 2008;8(5):391–7. DOI: 10.1038/nri2315.
6. Fillatreau S, Sweenie CH, McGeachy MJ, et al. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10. Nat Immunol. 2002;3(10):944–50. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ni833. Epub 2002 Sep 3.
7. Reichardt P, Dornbach B, Rong S, et al. Naive B cells generate regulatory T cells in the presence of a mature immunologic synapse. Blood. 2007;110(5):1519–29. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2006-10-053793. Epub 2007 Mar 28.
8. Anolik JH, Looney RJ, Lund FE, et al. Insights into the hetero- geneity of human B cells: diverse functions, roles in autoimmunity, and use as therapeutic targets. Immunol Res. 2009 Dec;45(2–3):144–58. DOI: 10.1007/s12026-009-8096-7.
9. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood. 1994;83(2):435–45.
10. Anderson KC, Bates MP, Slaughenhoupt BL, et al. Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lymphomas: a model of human B cell differentiation. Blood. 1984;63(6):1424–33.
11. Martin F, Chan AC. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinic. Annu Rev Immunol. 2006;24:467–96. DOI: http://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.24.021605.090517.
12. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor thera- py: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54(9):2793–806. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.22025.
13. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthri- tis. N Engl J Med. 2004;350(25):2572–81. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa032534.
14. Keystone EC, Emery P, Peterfy CG, et al. Rituximab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis. 2009;68(2):216–21. DOI: 10.1136/ard.2007.085787. Epub 2008 Apr 3.
15. Thurlings RM, Vos K, Wijbrandts CA, et al. Synovial tissue response to rituximab: mechanism of action and identification of biomarkers of response. Ann Rheum Dis. 2008;67(7):917–25. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.080960. Epub 2007 Oct 26.
16. Ferraro AJ, Drayson MT, Savage CO, MacLennan IC. Levels of autoantibodies, unlike antibodies to all extrinsic antigen groups, fall following B cell depletion with rituximab. Eur J Immunol. 2008;38(1):292–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/eji.200737557.
17. Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48(8):2146–54. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.11181.
18. Dass S, Rawstron A, Vital E, et al. Highly sensitive B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2993–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.23902.
19. Higashida J, Wun T, Schmidt S, et al. Safety and efficacy of ritux- imab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor alpha treatment. J Rheumatol. 2005;32(11):2109–15.
20. Julia A, Barcelo M, Erra A, et al. Identification of candidate genes for rituximab response in rheumatoid arthritis patients by microar- ray expression profiling in blood cells. Pharmacogenomics. 2009 Oct;10(10):1697–708. DOI: 10.2217/pgs.09.99.
21. Rosengren S, Wei N, Kalunian KC, et al. CXCL13: a novel bio- marker of B-cell return following rituximab treatment and synovi- tis in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011 Mar;50(3):603–10. DOI: 10.1093/rheumatology/keq337. Epub 2010 Nov 23.
22. Maloney DG, Smith B, Appelbaum FR. The anti-tumor effect of monoclonal anti-CD20 antibody (mAb) therapy includes direct antiproliferative activity and induction of apoptosis in CD20 posi- tive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) cell lines. Blood. 1996;88 (Suppl 1):637.
23. Van Meerten T, van Rijn RS, Hol S, et al. Complement-induced cell death by rituximab depends on CD20 expression level and acts complementary to antibody-dependent cellular cytotoxicity. Clin Cancer Res. 2006;12(13):4027–35. DOI: http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-06-0066.
24. Raterman HG, Vosslamber S, de Ridder S, et al. The interferon type I signature towards prediction of non-response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2012 Apr 27;14(2):R95. DOI: 10.1186/ar3819.
25. Hogan VE, Holweg CT, Choy DF, et al. Pretreatment synovial transcriptional profile is associated with early and late clinical response in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1888–94. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201115.
26. Gutierrez-Roelens I, Galant C, Theate I, et al. Rituximab treat- ment induces the expression of genes involved in healing processes in the rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1246–54. DOI: 10.1002/art.30292.
27. Vosslamber S, Raterman HG, van der Pouw Kraan TC, et al. Pharmacological induction of IFN type I activity following thera- py with rituximab determines clinical response in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:1153–9. DOI: 10.1136/ard.2010.147199. Epub 2011 Mar 27.
28. Tchetina ЕV, Demidova NV, Semyonova LA, et al. Differential expression of mammalian target of rapamycin (mTOR) in the peripheral blood of early-stage rheumatoid arthritis patients as a prognostic marker of the disease activity and knee joint destruc- tion: a two year follow-up study. Ann Rheum Dis. 2010;69 Suppl 3:675.
29. Четина ЕВ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ. Гетерогенность первичных больных ревматоидным артритом по экспрессии генов в крови: теоретические основы дифференциального подхода к терапии. Научно- практическая ревматология. 2011;49(4):24–30. [Chetina EV, Demidova NV, Karateev DE, Nasovov EL. Heterogeneity of early rheumatoid arthritis patients according to blood gene expression: theoretical bases of a differential therapy approach. Nauchno- prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(4):24–30. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2011-57.
30. Четина ЕВ, Семенова ЛА, Логунов АЛ и др. Повышенная экспрессия регуляторных генов в крови и суставном хряще больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(4):44–8. [Chetina EV, Semyonova LA, Logunov AL, et al. Enhanced regulatory gene expressions in the blood and articular cartilage of patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(4):44–8. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2012-1111.
31. Tchetina EV, Demidova NV, Karateev DE, Nasonov EL. Rheumatoid factor positivity is associated with increased joint destruction and upregulation of matrix metalloproteinase 9 and cathepsin K gene expression in the peripheral blood in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Int J Rheumatol. 2013;2013:457876. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2013/457876. Epub 2013 Nov 14.
32. Четина ЕВ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ. Регистрация изменения экспрессии генов в крови как дополнительный инструмент мониторинга терапии метотрексатом больных ревматоидным артритом. Научно- практическая ревматология. 2013;51(6):654–61. [Chetina EV, Demidova NV, Karateev DE, Nasonov EL. Analysis of gene expression in blood as an additional tool to monitor methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-praktich- eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):654–61. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-654-61.
33. Четина ЕВ, ДиБатиста Д, Пул АР. Роль простагландина E2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом. Научно-практическая ревматология. 2009;48(3):18–24. [Chetina EV, DiBattista D, Pool AR. Prostaglandin E2 role in inhibition of joint cartilage collagen destruction in patients with osteoarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2009;48(3):18–24. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2009-1308.
34. Tchetina EV, Poole AR, Zaitseva EM, et al. Differences in mTOR (mammalian target of rapamycin) gene expression in the peripher- al blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and dis- ease activity. Arthritis. 2013:2013:461486. DOI: 10.1155/2013/461486. Epub 2013 Jun 25.
35. Verweij CL, Vosslamber S. New insight in the mechanism of action of rituximab: the interferon signature towards personalized medi- cine. Discov Med. 2011 Sep;12(64):229–36.
36. Troen BR. The role of cathepsin K in normal bone resorption. Drug News Perspect. 2004;17(1):19–28. DOI: http://dx.doi.org/10.1358/dnp.2004.17.1.829022.
37. Kawasaki Y, Xu ZZ, Wang X, et al. Distinct roles of matrix metal- loproteases in the early- and late-phase development of neuro- pathic pain. COX2 in CNS neural cells mediates mechanical inflammatory pain hypersensitivity in mice. Nat Med. 2008 Mar;14(3):331–6. DOI: 10.1038/nm1723. Epub 2008 Feb 10.
38. Vardeh D, Wang D, Costigan M, et al. COX2 in CNS neural cells mediates mechanical inflammatory pain hypersensitivity in mice. J Clin Invest. 2009 Feb;119(2):287–94. DOI: 10.1172/JCI37098. Epub 2009 Jan 5.
Рецензия
Для цитирования:
Четина Е.В., Пиванова А.В., Кузикянц К.Х., Девятайкина А.Ю., Лукина Г.В., Самаркина Е.Ю., Алексанкин А.П., Александрова Е.Н. Мониторинг терапии ритуксимабом больных ревматоидным артритом посредством анализа экспрессии генов в периферической крови. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):263-269. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-263-269
For citation:
Chetina E.V., Pivanova A.V., Kuzikyants K.K., Devyataikina A.Yu., Lukina G.V., Samarkina E.Yu., Aleksankin A.P., Aleksandrova E.N. RITUXIMAB THERAPY MONITORING IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS HROUGH PERIPHERAL BLOOD GENE EXPRESSION ANALYSIS. Rheumatology Science and Practice. 2014;52(3):263-269. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-263-269
Просмотров: 830
Послать статью по эл. почте 
