Применение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров для оценки активности ревматоидного артрита

Регулярный контроль активности заболевания является ключевым компонентом ведения больных ревматоидным артритом (РА). Количественная оценка статуса пациента дает возможность разрабатывать стандартизованные показания для применения противоревматической терапии. Целью данной работы стало выявление лабораторных биомаркеров, способных отражать активность РА.

Материал и методы. Обследовано 58 пациентов с РА и 30 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными. Больные РА были разделены на группы c высокой/умеренной и низкой активностью заболевания по DAS28. Концентрации 30 биомаркеров в сывортке крови измеряли с использованием иммунонефелометрического метода, иммуноферментного анализа и технологии xMAP.

Результаты и обсуждение. Проведение многофакторного анализа позволило выделить факторы, наиболее связанные с высокой/умеренной активностью РА по DAS28: фактор роста фибробластов 2, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, интерлейкины (ИЛ) 1α, 6 и 15, фактор некроза опухоли α – и создать прогностическую модель оценки активности РА. По данным ROC-анализа, данная модель обладает отличной диагностической эффективностью при дифференциации высокой/средней активности РА от низкой. Таким образом, создание независимого от субъективной оценки иммунологического многопараметрического индекса, обладающего более высокой диагностической точностью по сравнению с рутинно используемыми в клинической практике лабораторными показателями, может являться качественно новым этапом в оценке и контроле активности РА.

1. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290–331 [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology. National guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. P. 290–331].

2. Олюнин ЮА. Оценка статуса больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(1):9–13 [Olyunin YuA. Assessment of the status of patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya =Rheumatology Science and Practice. 2012;50(1):9–13 (In Russ.)].

3. Prevoo ML, van’t Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38(1):44–8. doi: 10.1002/art.1780380107

4. Van Gestel AM, Haagsma CJ, van Riel PL. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts. Arthritis Rheum. 1998;41:1845–50. doi: 10.1002/1529-0131(199810)41:10<1845::AID-ART17>3.0.CO;2-K

5. Sokka T, Pincus T. Erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, or rheumatoid factor are normal at presentation in 35%–45% of patients with rheumatoid arthritis seen between 1980 and 2004: analyses from Finland and the United States. J Rheumatol. 2009;36:1387–90. doi: 10.3899/jrheum.080770

6. Rhodes B, Merriman ME, Harrison A, et al. A genetic association study of serum acute-phase C-reactive protein levels in rheumatoid arthritis: implications for clinical interpretation. PLoS Med. 2010 Sep;7(9):e1000341. doi: 10.1371/journal.pmed.1000341

7. Keenan RT, Swearingen CJ, Yazici Y. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels are poorly correlated with clinical measures of disease activity in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and osteoarthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 2008;26:814–9.

8. Rioja I, Hughes FJ, Sharp CH, et al. Potential novel biomarkers of disease activity in rheumatoid arthritis patients: CXCL13, CCL23, transforming growth factor alpha, tumor necrosis factor receptor superfamily member 9, and macrophage colony-stimulating factor. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2257–67. doi: 10.1002/art.23667

9. Centola M, Cavet G, Shen Y, et al. Development of a multi-biomarker disease activity test for rheumatoid arthritis. PLoS One. 2013;8(4):e60635. Published online 2013 Apr 9. doi: 10.1371/journal.pone.0060635

10. Герасимов АН. Медицинская статистика (учебное пособие). Москва: Медицинское информационное агентство; 2007. 475 с. [Gerasimov AN. Meditsinskaya statistika (uchebnoe posobie) [Medical Statistics (Tutorial)]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2007. 475 p.].

11. Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов ЕЛ. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний. Москва; 2012. С. 6–9 [Aleksandrova EN, Novikov AA, Nasonov EL. Sovremennye standarty laboratornoi diagnostiki revmaticheskikh zabolevanii [Modern standards of laboratory diagnosis of rheumatic diseases]. Moscow; 2012. P. 6–9].

12. Cohen JA. Сoefficient of agreement for nominal scales. Educ Psychol Measurement. 1960;20:37–46. doi: 10.1177/001316446002000104

13. Doherty NS, Littman BH, Reilly K, et al. Analysis of changes in acute-phase plasma proteins in an acute inflammatory response and in rheumatoid arthritis using two-dimensional gel electrophoresis. Electrophoresis. 1998;19(2):355–63. doi: 10.1002/elps.1150190234

14. Hueber W, Tomooka BH, Zhao X, et al. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines. Ann Rheum Dis. 2007;66:712–9. doi: 10.1136/ard.2006.054924

15. Eastman PS, Manning WC, Qureshi F, et al. Characterization of a multiplex, 12-biomarker test for rheumatoid arthritis. J Pharm Biomed Anal. 2012 Nov;70:415–24. doi: 10.1016/j.jpba.2012.06.003

16. Choy EH. Selective modulation of T-cell co-stimulation: a novel mode of action for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2009;27:510–8.

17. Dayer J, Beutler B, Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts. J Exp Med. 1985;162(6):2163–8. doi: 10.1084/jem.162.6.2163

18. Dinarello CA. Interleukin-1 beta, interleukin-18, and the interleukin-1 beta converting enzyme. Ann NY Acad Sci.1998;29(856):1–11. doi: 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08307.x

19. Hom JT, Bendele AM, Carlson DG. In vivo administration with IL-1 accelerates the development of collagen-induced arthritis in mice. J Immunol. 1988;141(3):834–41.

20. Vinuesa CG, Cook MC. The molecular basis of lymphoid architecture and B cell responses: implications for immunodeficiency and immunopathology. Curr Mol Med. 2001;1(6):689–725. doi: 10.2174/1566524013363276

21. Kotake S, Sato K, Kim KJ, et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J Bone Miner Res. 1996;11:88–95. doi: 10.1002/jbmr.5650110113

22. Dasgupta B, Corkill M, Kirkham B, et al. Serial estimation of interleukin 6 as a measure of systemic disease in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1992;19(1):22–5.

23. McInnes IB, Leung BP, Sturrock RD, et al. Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor-alpha production in rheumatoid arthritis. Nat Med. 1997;3(2):189–95. doi: 10.1038/nm0297-189

24. Yamashita A, Yonemitsu Y, Okano S, et al. Fibroblast growth factor-2 determines severity of joint disease in adjuvant-induced arthritis in rats. J Immunol. 2002;168(1):450–7. doi: 10.4049/jimmunol. 168.1.450

25. Nakano K, Okada Y, Saito K, Tanaka Y. Induction of RANKL expression and osteoclast maturation by the binding of fibroblast growth factor 2 to heparan sulfate proteoglycan on rheumatoid synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2450–8. doi: 10.1002/art.20367

26. Koch AE, Kunkel SL, Harlow LA, et al. Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 1992;90(3):772–9. doi: 10.1172/JCI115950

27. Cho ML, Yoon BY, Ju JH, et al. Expression of CCR2A, an isoform of MCP-1 receptor, is increased by MCP-1, CD40 ligand and TGF-beta in fibroblast like synoviocytes of patients with RA. Exp Mol Med. 2007;39(4):499–507. doi: 10.1038/emm.2007.55