Применение подкожной формы метотрексата для лечения больных активным ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА)

Раннее назначение метотрексата (МТ), использование высоких (по стандартам ревматологической практики) доз препарата способствуют повышению эффективности терапии и уменьшению «тяжести» ревматоидного артрита (РА). Одним из важных достоинств МТ при лечении РА является возможность подбора дозы и путей введения (перорально или подкожно), что позволяет индивидуализировать лечение. Особое внимание в последнее время уделяется именно подкожной лекарственной форме МТ, применение которой создает предпосылки для существенного улучшения эффективности терапии РА. В статье приводятся данные исследования РЕМАРКА (российское исследование метотрексата и генно-инженерных биологических препаратов при раннем активном артрите), касающиеся оценки результатов лечения РА при использовании подкожной формы МТ в качестве препарата «первого ряда» и разработки тактики ее применения при этом заболевании.

Материал и методы. В исследование включен 191 пациент с активным РА (34 мужчины, 157 женщин), из которых у 51,8% был очень ранний РА (длительность болезни <6 мес). 115 больных РА завершили 24-месячный период наблюдения, и их данные были проанализированы более детально.

Результаты и обсуждение. Полученные результаты позволяют обосновать тактику лечения, основанную на назначении подкожной формы МТ (без предварительного использования его пероральной формы) пациентам с ранней стадией РА и с высокой активностью болезни, применяя стартовую дозу 15 мг/нед и проводя быструю эскалацию с достижением максимально переносимых доз за 4–8 нед, что позволяет добиться ремиссии (или низкой активности заболевания) у большинства больных без применения глюкокортикоидов и генно-инженерных биологических прапаратов.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):8-26 [Nasonov EL, Karateev DE, Chichasova NV. New recommendations for the management of rheumatoid arthritis (EULAR, 2013): the role of methotrexate. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):8-26 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 4484-2014-8-26

2. Romao VC, Cahao H, Fonseca JE. Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMASRDs? BMC Medicine. 2013;11:17. doi: 10.1186/1741-7015-11-17

3. Favalli EG, Biggioggero M, Meroni PL. Methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis in the biologics era: still an «anchor» DRUG? Autoimmune Rev. 2014;13:1102-8. doi: 10.1016/j.autrev.2014.08.026

4. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Каратеев ДЕ и др. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» – 2014 (часть 1). Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):477-94 [Nasonov EL, Mazurov VI, Karateev DE, et al. Spondyloarthritis: Evolution of a concept. Project: recommendations on treatment of rheumatoid arthritis developed by All-Russian Public organization «Association of Rheumatologists of Russia» – 2014 (part 1). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):477-94 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2014-477-494

5. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204573

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2016;68:1-26. doi: 10.1002/art.39480

7. Муравьев ЮВ. Дозирование метотрексата при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2013;5:456-9 [Muravyev YuV. Methotrexate dosage in the treatment of rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):456-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013- 1260

8. Visser K, Katchhamart W, Losa E, et al. Multinational evidence based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systemic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis. 2009;68:1086-93. doi: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.094474

9. Agenova S, Steenberg HW, van Nies JAB, et al. Disease-modifying antirheumatic drug-free sustained remission in rheumatoid arthritis: an increasingly achievable outcome with subsidence of disease symptoms. 2016 May;75(5):867-73. doi: 10.1136/annrheumdis- 2014-207080. Epub 2015 May 13.

10. Zhang J, Xie F, Delzell E, et al. Impact of biologic agents with and without concomitant methotrexate and at reduced doses in older rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res. 2015;67:624-32. doi: 10.1002/acr.22510

11. Curtis JR, Zhang J, Xie F, et al. Use of oral and subcutaneous methоtrexate in rheumatoid arthritis patients in United States. Arthritis Care Res. 2014;11:1604-11 doi: 10.1002/acr.22383

12. Aga A-B, Lie E, Uhling T, et al. Time trends in disease activity, response and remission reates in rheumatoid arthritis during the past decade: results from the NOR-DMARD study 2000-2010. Ann Rheum Dis. 2015;74:381-8. doi: 10.1136/annrheumdis-1013- 204020

13. Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53:421-33 [Nasonov EL. Methotrexate in rheumatoid arthritis – 2015: New facts and ideas. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):421-33 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015- 421-433

14. Sharma P, Scott DG. Optimizing Methotrexate Treatment in Rheumatoid Arthritis: The Case for Subcutaneous Methotrexate Prior to Biologics. Drugs. 2015;75:1953-6. doi: 10.1007/s40265- 015-0486-7

15. Goodman SM, Cronstein BN, Bykerk VP. Outcomes related to methotrexate dose and route of administration in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Clin Exp Rheumatol. 2015;33:272-8.

16. Jay R. Methotrexate revisited: considerations for subcutaneous administration in RA. Clin Rheumatol. 2015;34:201-5. doi: 10.1007/s10067-014-2830-9

17. Cipriani P, Ruscitti P, Carubbi F, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: optimizing therapy among different formulations. Current and emerging paradigms. Clin Ther. 2014;36:427-35. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.01.014

18. Biachi G, Caporali R, Todoerti M, Mattana P. Methotrexate and rheumatoid arthritis: current evidence regarding subcutaneous versus oral routes of administration. Adv Ther. 2016;33(3):369-78. doi: 10.1007/s12325-016-0295-8

19. Li D, Yang Z, Kang P, Xie X. Subcutaneous administration of methоtrexate at high doses makes a better performance in the treatment of rheumatoid arthritis compared with oral administration of methotrexate: a systemic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2015. doi: 10.1016/j.semarthritis.2015.11.004

20. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomized, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at dose 15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014;73:1549-51. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205228

21. Schiff M, Sadowski P. Oral to subcutaneous methotrexate doseconversion strategies in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67 Suppl 10. Available from: http://acrabstracts.org/abstract/oral-to-subcutaneous-methotrexate-dose-con￾version-strategies-in-the-treatment-of-rheumatoid-arthritis/

22. Pichlmeier U, Heuer KU. Subcutaneous administration of methotrexate with a prefilled autoinjector pen results in a higher relative bioavailability compared with oral administration of methotrexate. Clin Exp Rheumatol. 2014;32:563-71.

23. Насонов ЕЛ. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата. Научно-практическая ревматология. 2012;51(приложение):1-24 [Nasonov EL. Treatment of rheumatoid arthritis 2012: place of methotrexate. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;51(Suppl):1-24 (In Russ.)].

24. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6):607-14 [Karateev DE, Luchikhina EL, Demidova NV, et al. The first Russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA trial): Results of 12-month treatment in 130 patients. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(6):607-14 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014- 607-614

25. Муравьев ЮВ, Гриднева ГИ, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Безопасность применения метотрексата в форме раствора для подкожных инъекций у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):371-4 [Muravyev YuV, Gridneva GI, Karateev DE, Luchikhina EL. Safety of using methotrexate solution for subcutaneous injections in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):371-4 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2015-371-374

26. Smolen JS, Breedvald FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207524. Epub 2015 May 12.

27. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология, 2013;51:117-25 [Karateev DE, Luchikhina EL, Muravyev YuV, et al. The first Russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117-25 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2013-637

28. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология: Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 c. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya: Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology: Clinical guidelines]. Moscow: GEOTAR Media; 2010. 752 p.].

29. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Сатыбалдыев АМ и др. Ревматоидный артрит в Российской Федерации по данным Российского регистра больных артритом (сообщение I). Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):472-84 [Nasonov EL, Karateev DE, Satybaldyev AM, et al. Rheumatoid arthritis in the Russian Federation according to Russian Arthritis Registry data (Communication 1). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(5):472-84 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015- 472-484

30. Коротаева ТВ, Логинова ЕЮ, Каратеев ДЕ и др. Стратегия «Лечение до достижения цели» при раннем псориатическом артрите (предварительные результаты исследования РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):376-80 [Korotaeva TV, Loginova EYu, Karateev DE, et al. Treat-to-target strategy for early psoriatic arthritis (Preliminary results of the REMARCA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):376-80 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014- 376-380

31. Chiaravalloti AJ, Strober BE. The use of self-administered subcutaneous methotrexate for the treatment of psoriasis. J Drugs Dermatol. 2014;13:929-31.

32. Dougados MR, van der Heijde DM, Brault Y, et al. When to adjust therapy in patients with rheumatoid arthritis after initiation of etanercept olus methotrexate or methotrexate alone; finding from a randomized study (COMET). J Rheumatol. 2014;41:1922-34. doi: 10.3899/jrheu.131238

33. Van der Heijde D, Keystone EC, Curtis JR, et al. Timing and magnitude of initial change in disease activity score 28 predicts the likelihood of achieving low disease activity at 1 year in rheumatoid arthritis patients treated with certolizumab pegol: a post-hoc analysis of the RAPID 1 trial. J Rheumatol. 2012;39:1326-33. doi: 10.3899/jrheum.111171

34. Keystone EC, Curtis JR, Fleischmann RM, et al. Rapid improvement in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis following certolizumab pegol treatment predicts better longterm outcomes: post-hoc analysis of a randomized controlled trial. J Rheumatol. 2011;38:990-6. doi: 10.3899/jrheum.100935

35. Ichikawa Y, Saito T, Yamanaka H, et al. Clinical activity after 12 weeks of treatment with nonbiologics in early rheumatoid arthritis may predict articular destruction 2 years later. J Rheumatol. 2010;37:723-9. doi: 10.3899/jrheum.090776

36. Gulfe A, Kristensen LE, Geborek P. Six and 12 weeks treatment response predicts continuation of tumor necrosis factor blockade in rheumatoid arthritis: an observational cohort study from southern Sweden. J Rheumatol. 2009;36:517-21. doi: 10.3899/jrheum.080509

37. Aletaha D, Funovits J, Keystone EC, Smolen JS. Disease activity early in the course of treatment predicts response to therapy after one year in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2007;56:3226-35. doi: 10.1002/art.22943

38. Braun J, Kä stner P, Flaxenberg P, et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1):73-81. doi: 10.1002/art.23144

39. Hazlewood GS, Thorne JC, Pope JE, et al. The comparative effectiveness of oral versus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 May 15. pii: annrheumdis-2014-206504. doi: 10.1136/annrheumdis-2014- 206504

40. Islam MS, Haq SA, Islam MN, et al. Comparative efficacy of subcutaneous versus oral methotrexate in active rheumatoia arthritis. Mymensingh Med J. 2013;22:483-8.

41. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM, et al. Are switches from oral to subcutaneous methotrexate or addition оf ciclosporin to methotrexate useful steps in tight control treatment strategy for rheumatoid arthritis. Post hoc analisis of the CAMERA study. Ann Rheum Dis. 2010;69:1849-52. doi: 10.1136/ard.2009.124065

42. Mainmann H, McClaren E, Heycoks S, et al. When should we use parental methotrexate? Clin Rheumatol. 2010;29:1093-8. doi: 10.1007/s10067-010-1500-9

43. Scott DG, Claydon P, Ellis C. Retrospective evaluation of continuation rates following a switch to subcutaneous methotrexate in rheumatoid arthritis patients failing to respond or tolerate oral methotrexate; the MENTOR study. Scand J Rheumatol. 2014;43:470-6. doi: 10.3109/03009742.2014.910312

44. Muller RB, von Kempis J, Haile SR, Schiff MH. Effectiveness, tolerability, and safety of subcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of real-world data from the St. Gallen cohort. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(1):28- 34. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.009

45. Chabner BA, Allegra CJ, Curt GA, et al. Polyglutamation of methotrexate. Is methotrexate a prodrug? J Clin Invest. 1985;76:907-12. doi: 10.1172/JCI112088

46. Муравьев ЮВ. Новые возможности контроля эффективности метотрексата при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2015;53(3):308-11 [Muravyev YuV. New possibilities for monitoring methotrexate efficacy in rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;53(3):308-11 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015- 308-311

47. Dervieux T, Zablocki R, Kremer J. Red blood cell methotrexate polyglutamates emerge as a function of dosage intensity and route of administration during pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2010;49:2337-45. doi: 10.1093/rheumatology/keq216

48. De Rotte MCFJ, den Boer E, de Jong PHP, et al. Methotrexzte polyglutamates in erythrocytes are associated with lower disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:408-14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203725

49. Stamp LK, Barclay ML, O'Donnell JL, et al. Effects of changing from oral to subcutaneous methotrexate on red blood cell methotrexate polyglutamate concentrations and disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011;38:2540-7. doi: 10.3899/jrheum.110481

50. Becker ML, van Haaandel L, Gaedigk R, et al. Analysis of intracellular methotrexate polyglutamates in patients with juvenile idiopathic arthritis. Effect of route of administration on variability in intracellular methotrexate polyglutamate concentrations. Arthritis Rheum. 2010;62:1803-12. doi: 10.1002/art.27434