Клиническое значение концентраций лигандов BAFF и APRIL при системной красной волчанке

Системная красная волчанка (СКВ) характеризуется патологической активацией и дифференцировкой В-лимфоцитов. Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известный как BAFF) и его гомолог APRIL относятся к числу лигандов семейства фактора некроза опухоли (ФНО) и играют ключевую роль в селекции и выживаемости В-лимфоцитов.

Цель – определить концентрацию BAFF и APRIL в сыворотке крови больных СКВ и зависимость клинических и лабораторных показателей болезни от уровня этих цитокинов.

Материал и методы. В исследование включено 73 пациента с СКВ (62 женщины и 11 мужчин), медиана возраста 30,0 [28,0; 46,0] года, длительности болезни – 5,0 [1,5; 11,0] года, с высокой активностью (медиана SLEDAI-2K – 8 [2; 13] баллов). Поражение почек выявлено в 40% случаев, суставов – в 36%, гематологические нарушения – в 38%, антинуклеарный фактор (АНФ) – в 94,5% и антитела к двуспиральной ДНК – в 77%. Сопутствующий антифосфолипидный синдром обнаружен у 15% больных. Глюкокортикоиды (ГК) принимали 66% (медиана дозы в пересчете на преднизолон 10 [0; 15] мг/сут), цитотоксические препараты (циклофосфан, микофенолата мофетил, азатиоприн) – 42%, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) использовались у 12% больных, 31,5% пациентов на момент включения в исследование не получали терапию. Концентрацию BAFF и APRIL определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Результаты и обсуждение. Концентрации BAFF и APRIL у пациентов с СКВ и в группе контроля существенно не различались: медиана уровня BAFF – 0,02 [0,01; 0,64] и 0,02 [0,01; 0,03] нг/мл, APRIL – 2,09 [0,01; 3,80] и 0,01 [0,01; 4,16] нг/мл соответственно. Повышенная концентрация BAFF (>0,82 нг/мл) определялась у 5,5% больных СКВ, APRIL (>5,96 нг/мл) – у 4,1%. Выявлена положительная корреляция между концентрацией BAFF и уровнем гематурии (r=0,261; p<0,05), отрицательная – с концентрацией гемоглобина (r=-0,289; p<0,05), длительностью болезни (r=-0,261; p<0,05) и значением SLICC/DI (r=-0,286; p<0,05). Отмечалась положительная корреляция уровня APRIL со значением SLEDAI-2K (r=0,323; p<0,01), титром АНФ (r=0,256; p<0,05) и концентрацией ионов К+ (r=0,322; p<0,05), отрицательная – с уровнем гемоглобина (r=-0,299; p<0,05), лейкоцитов (r=-0,253; p<0,05) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ; r=-0,299; p<0,05). Обнаружено повышение концентрации как BAFF, так и APRIL у пациентов с волчаночным нефритом в сравнении с пациентами без него (р<0,05). Пациенты с гематологическими нарушениями, обусловленными СКВ, имели большую концентрацию APRIL (р<0,05), чем пациенты без гематологических нарушений; в отношении уровня BAFF группы оказались сопоставимы. С нарастанием активности СКВ (SLEDAI-2K ≥8 баллов) выявлено повышение концентрации обоих лигандов (р<0,05).

Отдельно была проанализирована подгруппа больных СКВ (n=26), которые не получали ГК или других иммуносупрессивных препаратов и ГИБП. У этих пациентов концентрация APRIL была выше, чем в контрольной группе: 3,06 [2,09; 4,05] и 0,01 [0,01; 4,16] нг/мл (р<0,05), различий уровня BAFF не отмечалось. Обнаружена положительная корреляция между уровнем APRIL и концентрацией креатинина (r=0,635; p<0,001), мочевины (r=0,574; p<0,01), мочевой кислоты (r=0,633; p<0,001), отрицательная – с уровнем лейкоцитов (r=-0,437; p<0,05), лимфоцитов (r=-0,497; p<0,05) и СКФ (r=-0,663; p<0,001). Концентрация BAFF положительно коррелировала с уровнем гематурии (r=0,591; p<0,01), значением SLEDAI-2K (r=0,413; p<0,05) и СОЭ (r=0,394; p<0,05), отрицательно – с концентрацией гемоглобина (r=-0,2488; p<0,05) и СКФ (r=-0,473; p<0,05).

Выводы. Концентрации BAFF и APRIL у пациентов с СКВ и здоровых доноров были сопоставимы. Повышенные уровни как BAFF, так и APRIL ассоциированы с высокой активностью болезни (SLEDAI-2K ≥8 баллов), волчаночным нефритом, APRIL – с гематологическими нарушениями. Иммуносупрессивная терапия (ГК, цитостатические препараты, ГИБП) снижает концентрацию APRIL в сыворотке крови больных СКВ. 

1. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med. 2001 Aug 2;345(5):340-50. doi: 10.1056/NEJM200108023450506

2. Schneider P, MacKay F, Steiner V, et al. BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med. 1999 Jun 7;189(11):1747-56. doi: 10.1084/jem.189.11.1747

3. Moore PA, Belvedere O, Orr A, et al. BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science. 1999 Jul 9;285(5425):260-3. doi: 10.1126/science.285.5425.260

4. Shu HB, Johnson H. B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Aug 1;97(16):9156-61. doi: 10.1073/pnas.160213497

5. Litinskiy MB, Nardelli B, Hilbert DM, et al. DCs induce CD40- independent immunoglobulin class switching through BLyS and APRIL. Nat Immunol. 2002 Sep;3(9):822-9. doi: 10.1038/ni829. Epub 2002 Aug 5.

6. Nardelli B, Belvedere O, Roschke V, et al. Synthesis and release of B-lymphocyte stimulator from myeloid cells. Blood. 2001 Jan 1;97(1):198-204. doi: 10.1182/blood.V97.1.198

7. Cancro MP, D'Cruz DP, Khamashta MA. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 2009 May;119(5):1066-73. doi: 10.1172/JCI38010. Epub 2009 May 1.

8. Scapini P, Nardelli B, Nadali G, et al. G-CSF-stimulated neutrophils are a prominent source of functional BLyS. J Exp Med. 2003 Feb 3;197(3):297-302. doi: 10.1084/jem.20021343

9. Ogden CA, Pound JD, Batth BK, et al. Enhanced apoptotic cell clearance capacity and B cell survival factor production by IL-10-activated macrophages: implications for Burkitt's lymphoma. J Immunol. 2005 Mar 1;174(5):3015-23. doi: 10.4049/jimmunol.174.5.3015

10. Bossen C, Cachero TG, Tardivel A, et al. TACI, unlike BAFF-R, is solely activated by oligomeric BAFF and APRIL to support survival of activated B cells and plasmablasts. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1004-12. doi: 10.1182/blood-2007-09-110874. Epub 2007 Oct 17.

11. Miller JP, Stadanlick JE, Cancro M. Space, selection, and surveillance: setting boundaries with BLyS. J Immunol. 2006 Jun 1;176(11):6405-10. doi: 10.4049/jimmunol.176.11.6405

12. Mackay F, Woodcock SA, Lawton P, et al. Mice transgenic for BAFF develop lymphocytic disorders along with autoimmune manifestations. J Exp Med. 1999 Dec 6;190(11):1697-710. doi: 10.1084/jem.190.11.1697

13. Schiemann B, Gommerman JL, Vora K, et al. An essential role for BAFF in the normal development of B cells through a BCMAindependent pathway. Science. 2001 Sep 14;293(5537):2111-4. doi: 10.1126/science.1061964. Epub 2001 Aug 16.

14. Castigli E, Scott S, Dedeoglu F, et al. Impaired IgA class switching in APRIL-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Mar 16;101(11):3903-8. doi: 10.1073/pnas.0307348101. Epub 2004 Feb 26.

15. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L, et al. TACI is mutant in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet. 2005 Aug;37(8):829-34. doi: 10.1038/ng1601. Epub 2005 Jul 10.

16. Varfolomeev E, Kischkel F, Martin F, et al. APRIL-deficient mice have normal immune system development. Mol Cell Biol. 2004 Feb;24(3):997-1006. doi: 10.1128/MCB.24.3.997-1006.2004

17. Mackay F, Schneider P. Cracking the BAFF code. Nat Rev Immunol. 2009 Jul;9(7):491-502. doi: 10.1038/nri2572

18. Dillon SR, Gross JA, Ansell SM, Novak AJ. An APRIL to remember: novel TNF ligands as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Mar;5(3):235-46. doi: 10.1038/nrd1982

19. Stein JV, Lopez-Fraga M, Elustondo FA, et al. APRIL modulates B and T cell immunity. J Clin Invest. 2002;109:1587-98. doi: 10.1172/JCI0215034

20. Huard B, Tran NL, Benkhoucha M, et al. Selective APRIL blockade delays systemic lupus erythematosus in mouse. PLoS One. 2012;7(2):e31837. doi: 10.1371/journal.pone.0031837. Epub 2012 Feb 15.

21. Супоницкая ЕВ, Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Клиническое значение BAFF/BLyS и APRIL при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):545-52 [Suponitskya EV, Aleksandrova EN, Nasonov EL. Clinical significance of BAFF/BLyS and APRIL in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):545-52 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014- 545-552

22. Seyler TM, Park YW, Takemura S, et al. BLyS and APRIL in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 2005 Nov;115(11):3083-92. doi: 10.1172/JCI25265. Epub 2005 Oct 20.

23. Vallerskog T, Heimburger M, Gunnarsson I, et al. Differential effects on BAFF and APRIL levels in rituximab-treated patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(6):R167. doi: 10.1186/ar2076

24. Zhang J, Roschke V, Baker KP, et al. A role for B lymphocyte stimulator in systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2001;166(1):6-10. doi: 10.4049/jimmunol.166.1.6

25. Jonsson MV, Szodoray P, Jellestad S, et al. Association between circulating levels of the novel TNF family members APRIL and BAFF and lymphoid organization in primary Sjö gren's syndrome. J Clin Immunol. 2005 May;25(3):189-201. doi: 10.1007/s10875- 005-4091-5

26. Stohl W, Metyas S, Tan SM, et al. B lymphocyte stimulator overexpression in patients with systemic lupus erythematosus: longitu￾dinal observations. Arthritis Rheum. 2003;48(12):3475-86. doi: 10.1002/art.11354

27. Koyama T, Tsukamoto H, Miyagi Y, et al. Raised serum APRIL levels in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2005;64(7):1065-7. doi: 10.1136/ard.2004.022491. Epub 2004 Dec 2.

28. Pers JO, Daridon C, Devauchelle V, et al. BAFF overexpression is associated with autoantibody production in autoimmune diseases. Ann NY Acad Sci. 2005 Jun;1050:34-9. doi: 10.1196/annals.1313.004

29. Becker-Merok A, Nikolaisen C, Nossent HC. B-lymphocyte activating factor in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in relation to autoantibody levels, disease measures and time. Lupus. 2006;15(9):570. doi: 10.1177/0961203306071871

30. Elbirt D, Asher I, Mahlab-Guri K, et al. BLyS levels in sera of patients with systemic lupus erythematosus: clinical and serological correlation. Isr Med Assoc J. 2014 Aug;16(8):491-6.

31. Matsushita T, Hasegawa M, Yanaba K, et al. Elevated serum BAFF levels in patients with systemic sclerosis: enhanced BAFF signaling in systemic sclerosis B lymphocytes. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):192-201. doi: 10.1002/art.21526

32. Morel J, Roubille C, Planelles L, et al. Serum levels of tumour necrosis factor family members a proliferation-inducing ligand (APRIL) and B lymphocyte stimulator (BLyS) are inversely correlated in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):997-1002. doi: 10.1136/ard.2008.090928. Epub 2008 Aug 2.

33. Hegazy M, Darwish H, Darweesh H, et al. Raised serum level of APRIL in patients with systemic lupus erythematosus: correlations with disease activity indices. Clin Immunol. 2010 Apr;135(1):118-24. doi: 10.1016/j.clim.2009.12.012. Epub 2010 Feb 8.

34. Salah Seif Eldin N, Bendary El Sayed S, Reda Nasr RA. Serum BAFF levels in patients with systemic lupus erythematosus, psoriasis, and alopecia areata. J Microbiol Res Rev. 2013 March;1(1):1-11.

35. Sunagawa S, Kouki T, Taira S, et al. Serum levels of B-Cell activating Factor of TNF family (BAFF) as a useful indicator for the activity of Graves' disease. J Endocrinol Metabol. 2011 June;1(2):73-8. doi: 10.4021/jem16w

36. Vannucchi G, Covelli D, Curro N, et al. Serum BAFF concentrations in patients with Graves' disease and orbitopathy before and after immunosuppressive therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012 May;97(5):E755-9. doi: 10.1210/jc.2011-2614. Epub 2012 Mar 7.

37. Stohl W, Metyas S, Tan S-M, et al. Inverse association between circulating APRIL levels and serological and clinical disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2004;63(9):1096-103. doi: 10.1136/ard.2003.018663

38. Petri M, Stohl W, Chatham W, et al. Association of plasma B lymphocyte stimulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2453-9. doi: 10.1002/art.23678

39. Niederer F, Scherer A, Kyburz D, et al. BAFF levels in patients with ankylosing spondylitis and response to anti-tumor necrosis factor treatment. Joint Bone Spine. 2013 Jul;80(4):433-4. doi: 10.1016/j.jbspin.2012.10.004. Epub 2012 Nov 16.

40. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982;25(11):1271-7. doi: 10.1002/art.1780251101

41. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928

42. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86. doi: 10.1002/art.34473

43. Насонова ВА. Системная красная волчанка. Москва: Медицина; 1972. 248 с. [Nasonova VA. Sistemnaya krasnaya volchanka [Systemic lupus erythematosus]. Moscow: Medicine; 1972. 248 p.].

44. Gladman DD, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 1996 Mar;39(3):363-9. doi: 10.1002/art.1780390303

45. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

46. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва: МедиаСфера; 2002. 312 с. [Rebrova OYu. Statisticheskii analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa prikladnykh programm STATISTICA [Statistical analysis of medical data. The application package STATISTICA applications]. Moscow: MediaSfera; 2002. 312 p.].

47. Batten M, Fletcher C, Ng LG, et al. TNF deficiency fails to protect BAFF transgenic mice against autoimmunity and reveals a predisposition to B cell lymphoma. J Immunol. 2004;172(2):812- 22. doi: 10.4049/jimmunol.172.2.812

48. Bick S, Tschernatsch M, Karg A, et al. Intravenous immunoglobulin inhibits BAFF production in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – a new mechanism of action? J Neuroimmunol. 2013 Mar 15;256(1-2):84-90. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.01.001. Epub 2013 Jan 26.

49. Panchanathan R, Choubey D. Murine BAFF expression is up-regulated by estrogen and interferons: implications for sex bias in the development of autoimmunity. Mol Immunol. 2013 Jan;53(1-2):15- 23. doi: 10.1016/j.molimm.2012.06.013. Epub 2012 Jul 10

50. Browning JL. B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(7):564-76. doi: 10.1038/nrd2085

51. Dö rner T, Radbruch A, Burmester GR. B-cell-directed therapies for autoimmune disease. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(8):433-41. doi: 10.1038/nrrheum.2009.141. Epub 2009 Jul 7. Review.

52. Silverman GJ. Therapeutic B cell depletion and regeneration in rheumatoid arthritis. Emerging patterns and paradigms. Arthritis Rheum. 2006;54(8):2356-67. doi: 10.1002/art.22020

53. Vincent FB, Morand EF, Schneider P, Mackay F. The BAFF/APRIL system in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jun;10(6):365-73. doi: 10.1038/nrrheum.2014.33. Epub 2014 Mar 11.

54. Treamtrakanpon W, Tantivitayakul P, Benjachat T, et al. APRIL, a proliferation-inducing ligand, as a potential marker of lupus nephritis. Arthritis Res Ther. 2012 Nov 21;14(6):R252. doi: 10.1186/ar4095

55. Cheema GS, Roschke V, Hilbert DM, Stohl W. Elevated serum B lymphocyte stimulator levels in patients with systemic immune-based rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2001 Jun;44(6):1313-9. doi: 10.1002/1529- 0131(200106)44:63.0.CO;2-S

56. Parodis I, Zickert A, Sundelin B, et al. Evaluation of B lymphocyte stimulator and a proliferation inducing ligand as candidate biomarkers in lupus nephritis based on clinical and histopathological outcome following induction therapy. Lupus Sci Med. 2015 Jan 22;2(1):e000061. doi: 10.1136/lupus-2014-000061. eCollection 2015

57. Vincent FB, Northcott M, Hoi A, et al. Association of serum B cell activating factor from the tumour necrosis factor family (BAFF) and a proliferation-inducing ligand (APRIL) with central nervous system and renal disease in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2013 Aug;22(9):873-84. doi: 10.1177/0961203313496302. Epub 2013 Jul 11.

58. George-Chandy A, Trysberg E, Eriksson K. Raised intrathecal levels of APRIL and BAFF in patients with systemic lupus erythematosus: relationship to neuropsychiatric symptoms. Arthritis Res Ther. 2008;10(4):R97. doi: 10.1186/ar2484. Epub 2008 Aug 22.

59. Zhang L, Zheng S, Wu H, et al. Identification of BLyS (B lymphocyte stimulator), a non-myelin-associated protein, as a functional ligand for Nogo-66 receptor. J Neurosci. 2009 May 13;29(19):6348-52. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5040-08.2009

60. McCarthy EM, Lee RZ, Ni Gabhann J, et al. Elevated B lymphocyte stimulator levels are associated with increased damage in an Irish systemic lupus erythematosus cohort. Rheumatology (Oxford). 2013 Jul;52(7):1279-84. doi: 10.1093/rheumatology/ket120. Epub 2013 Mar 11.