ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ИММУНОГЕННОСТИ ИНФЛИКСИМАБА В ТЕРАПИИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА

В настоящее  время имеется ряд нерешенных проблем,  связанных  с непониманием причин  и способов предотвращения потери эффекта  ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНОα).

Цель – изучение причин  развития  вторичной неэффективности инфликсимаба (ИНФ) на основе анализа концентрации ИНФ  и уровня антител к препарату в сыворотке  крови больных анкилозирующим спондилитом (АС), длительно получающих ИНФ, и возможности преодоления вторичной неэффективности ИНФ с помощью  плазмафереза.

Материал и методы. 54 больным с активным  АС (BASDAI>4) проводилось регулярное длительное (от 1 года до 10 лет) лечение ИНФ  в дозе 5 мг/кг массы тела по стандартной схеме. На фоне терапии перед очередной инфузией  ИНФ  производили забор крови для количественного определения антител к препарату и его концентрации. В зависимости от эффективности были сформированы две группы: в 1-ю вошли 27 (50%) больных, у которых наблюдалась потеря эффекта  ИНФ  (обострение через 2–4 нед после инфузии), во 2-ю – 27 больных без потери эффекта  ИНФ. Для изучения взаимосвязи между иммуногенностью ИНФ  и наличием аутоантител при его вторичной неэффективности у 27 больных оценивался уровень антител к двуспиральной ДНК (дсДНК)  и антинуклеарного фактора (АНФ). Пяти больным перед очередной  инфузией  ИНФ был проведен курс плазмафереза.

Результаты и обсуждение. Антитела к ИНФ  были выявлены  у 28 (52%) больных, при этом у больных с потерей эффекта  они встречались  чаще, чем у остальных (67 и 37% соответственно; p<0,05). У больных с потерей эффекта  ИНФ  уровень антител к ИНФ  был достоверно выше, чем при сохранении  эффекта  (18,33 и 4,67 ЕД/мл  соответственно; р<0,05). При этом концентрация ИНФ  в сыворотке  крови в этих группах значимо не различалась  (соответственно 1,6 и 2,96 мкг/мл). Выявлена  обратная корреляционная связь между концентрацией ИНФ  и наличием  антител к нему (r=-0,7; p<0,05). Содержание аутоантител не коррелировало с уровнем антител к ИНФ. После плазмафереза уровень антител к ИНФ  снизился у всех больных, а концентрация препарата  при этом увеличилась только у трех из пяти больных, причем у двух из них уровень антител к ИНФ  исходно был низким  (p<0,05).  Плазмаферез способствовал восстановлению эффективности ИНФ  на короткое  время вне зависимости от исходного уровня антител к ИНФ.

Заключение. Развитие  вторичной неэффективности ИНФ  может быть связано не только с появлением нейтрализующих его антител и снижением концентрации препарата  в сыворотке  крови,  но и с другими, пока неизвестными, причинами. Требуется дальнейшее  изучение причин  вторичной неэффективности ИНФ  и методов ее преодоления.

1. Haibel H, Brandt HC, Song IH, et al. No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16-week openlabel trial. Ann Rheum Dis. 2007;66:419-21. doi: 10.1136/ard.2006.054098

2. De Vries MK, Wolbink GJ, Stapel SO, et al. Inefficacy of infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with antibody formation. Ann Rheum Dis. 2007;66:133-4. doi: 10.1136/ard.2006.057745

3. Aikawa NE, de Carvalho JF, Silva CAA, Bonfa E. Immunogenisity of anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38:82-9. doi: 10.1007/s12016-009-8140-3

4. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med. 2003;348:601-8. doi: 10.1056/NEJMoa020888

5. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002;359:1541-9. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08512-4

6. St Clair EW, Wagner CL, Fasanmade AA, et al. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis: results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2002;46:1451-9. doi: 10.1002/art.10302

7. Wolbink GJ, Vis M, Lems W, et al. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:711-5. doi: 10.1002/art.21671

8. Kneepkens EL, Wei JC, Nurmohamed1 MT, et al. Immunogenecity, adalimumab levels and clinical response in ankylosing spondylitis patients during 24 weeks of follow-up. Annual European Congress of Rheumatology, 2013. The EULAR Journal, Scientific Abstracts, 518.

9. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis. 2013 Feb;72(2):165-78. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202545

10. Krieckaert CL, Bartelds GM, Lems WF, Wolbink GJ. The effect of immunomodulators on the immunogenicity of TNF-blocking therapeutic monoclonal antibodies: a review. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):217. doi: 10.1186/ar3147

11. Zisapel M, Zisman D, Madar-Balakirski N, et al. Prevalence of TNF-α blocked immunogenicity in psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2015;42:73-8. doi: 10.3899/jrheum.140685

12. Bartelds GM, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during long-term follow-up. JAMA. 2011 Apr 13;305(14):1460-8. doi: 10.1001/jama.2011.406

13. Wolbink GJ, Aarden LA, Dijkmans BA. Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance. Curr Opin Rheumthol 2009;21:211-5.

14. Van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:164-72. doi: 10.1038/nrrheum.2013.4

15. Pavelka K, Forejtova S, Stolfa J, et al. Anti-TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from the Czech national registry ATTRA. Clin Exp Rheumatol. 2009;27:964-9.

16. Plasencia C, Pascual-Salcedo D, Nuno L, et al. Influence of immunogenicity on the efficacy of longterm treatment of spondyloarthritis with infliximab. Ann Rheum Dis. 2012;71:1955-60. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200828

17. Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Persistent clinical efficacy and safety of anti-TNFtherapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 5 years – evidence for different types of response. Ann Rheum Dis. 2008;67:340-5. doi: 10.1136/ard.2007.075879

18. Arends S, Lebbink HR, Spoorenberg A, et al. The formation of autoantibodies and antibodies to TNF-α blocking agents in relation to clinical response in patients with ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:661-8.

19. De Vries M, Wolbink G, Stapel S, et al. Decreased clinical response to adalimumab in ankylosing spondylitis is associated with antibody formation. Ann Rheum Dis. 2009;68:1787-8. doi: 10.1136/ard.2009.109702

20. De Vries MK, Wolbink GJ, Stapel SO, et al. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1252-4. doi: 10.1136/ard.2007.072397

21. Румянцева ОА, Бочкова АГ, Соловьев СК, Эрдес ШФ. Попытка преодоления вторичной неэффективности инфликсимаба у больного анкилозирующим спондилитом с помощью плазмафереза (описание случая). Научнопрактическая ревматология. 2013;51(6):725-8 [Rumyantseva OA, Bochkova AG, Solov'ev SK, Erdes ShF. Attempt of overcoming secondary ineffectiveness of infliximab in a patient with ankylosing spondylitis using plasmapheresis (a case report). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya=Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):725-8. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-725-8

22. Lie E, Kristensen LE, Forsblad-d'Elia H, et al. The effect of comedication with conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs on TNF inhibitor drug survival in patients with ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis: results from a nationwide prospective study. Ann Rheum Dis. 2015;0:1-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206616

23. Markatseli TE, Migkos M, Somarakis G, et al. Infliximab infusion reactions in patients with rheumatoid arthritis and spondylarthropathies. Annual European Congress of Rheumatology, 2013. The EULAR Journal, Scientific Abstracts, 432.

24. Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, et al. Autoimmunity and AntiTNF-alpha Agents. Ann NY Acad Sci. 2005;1051:559-69. doi: 10.1196/annals.1361.100

25. Vande Casteele N, Buurman DJ, Sturkenboom MG, et al. Detection of infliximab levels and anti-infliximab antibodies: a comparison of three different assays. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Oct;36(8):765-71. doi: 10.1111/apt.12030

26. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis. 2013 Feb;72(2):165-78. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202545. Epub 2012 Nov 24.

27. Garces S, Demengeot J, Benito-Garcia E. The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2013;72:1947-55. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202220.