Поиск генетических маркеров, определяющих эффективность терапии бисфосфонатами у российских женщин с постменопаузальным остеопорозом: пилотное исследование

Многие клинические наблюдения показывают, что генетический фон пациента имеет большое значение при определении эффективности лечения.

Материал и методы. В исследование включены 50 женщин в постменопаузе с достоверным диагнозом остеопороза (ОП), находившихся под наблюдением в лаборатории остеопороза ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Измерение минеральной плотности кости (МПК) поясничного отдела позвоночника (LI–IV), шейки бедра (ШБ) и всего бедра (ВБ) было проведено методом DXA до и после 12-месячного лечения бисфосфонатами (БФ). Для оценки динамики МПК мы использовали дельту МПК в процентах (Δ, %).

Результаты и обсуждение. В целом по группе был отмечен положительный эффект терапии БФ в течение года, наиболее выраженный в поясничном отделе позвоночника (ΔМПК в среднем около 4%) и небольшой прирост МПК в проксимальном отделе бедра (ΔМПК в среднем около 2%). Анализ показал статистически достоверную связь полиморфизма (-2518A>G) гена МСР1 c динамикой МПК LI–IV после 12-месячной терапии БФ. Так, пациентки – носительницы генотипа с аллелью А имели прирост МПК LI–IV в результате терапии БФ более чем в два раза ниже, чем не имеющие этой аллели. Генетические варианты гена СCR5, связанные с делецией Δ32, и полиморфизм (-511С/Т) гена IL1β также были ассоциированы с динамикой МПК ШБ после 12-месячной терапии БФ. Увеличение МПК при лечении БФ у носителей мутантной аллели Δ32 гена СCR5 (wt/Δ32-генотип) было в 3,5 раза выше, чем у носителей wt/wt генотипа дикого типа. Изучение полиморфизма (-511С/Т) гена IL1 показало, что у носителей СС-генотипа прирост МПК ШБ был достоверно больше, чем у носителей CT-генотипа (4,2±4,8 и 1,0±3,7% соответственно; р=0,023). В нашем исследовании не обнаружено значимой связи между полиморфизмами генов VDR, LEPR, IL10, MHTFR, PPARG, SPP1, CCR5(G/A) и динамикой МПК в трех исследованных областях скелета в результате 12-месячной терапии БФ. Полученные результаты позволяют говорить о возможности использования генетического тестирования для прогнозирования ответа на БФ. 

1. Bilezikian JP. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis. Am J Med. 2009;122:S14-21. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.12.003

2. Delmas PD. The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Curr Opin Rheumatol. 2005;17:462-6. doi: 10.1097/01.bor.0000163448.51661.87

3. Nguyen TV, Eisman JA. Pharmacogenomics of osteoporosis: opportunities and challenges. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2006;6:62-72.

4. Devogelaer JP. Treatment of bone diseases bisphosphonates, excluding osteoporosis. Curr Opin Rheumatol. 2000;12:331-5. doi: 10.1097/00002281-200007000-00017

5. Rogers MJ. From molds and macrophages to mevalonate: a decade of progress in understanding the molecular mode of action of bisphosphonates. Calcif Tissue Int. 2004;75:451-61. doi: 10.1007/s00223-004-0024-1

6. Benford HL, McGowan NW, Helfrich MH, et al. Visualization of bisphosphonate-induced caspase-3 activity in apoptotic osteoclasts in vitro. Bone. 2001;28:465-73. doi: 10.1016/S8756- 3282(01)00412-4

7. Marc J, Prezelj J, Komel R, Kocijancic A. VDR genotype and response to etidronate therapy in late postmenopausal women. Osteoporos Int. 1999;10:303-6. doi: 10.1007/s001980050231

8. Palomba S, Numis FG, Mossetti G, et al. Effectiveness of alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis: relationship with BsmI vitamin D receptor genotypes. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:365-71. doi: 10.1046/j.1365- 2265.2003.01724.x

9. Palomba S, Orio F Jr, Russo T, et al. BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, ran￾domized and controlled trial. Osteoporos Int. 2005;16:943-52. doi: 10.1007/s00198-004-1800-5

10. Mossetti G, Gennari L, Rendina D, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms predict acquired resistance to clodronate treatment in patients with Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int. 2008;83:414-24. doi: 10.1007/s00223-008-9193-7

11. Corral-Gudino L, del Pino-Montes J, Garcia-Aparicio J, et al. 511 C/T IL1B gene polymorphism is associated to resistance to bisphosphonates treatment in Paget disease of bone. Bone. 2006;38:589-94. doi: 1016/j.bone.2005.09.010

12. Arko B, Prezelj J, Komel R, et al. No major effect of estrogen receptor beta gene RsaI polymorphism on bone mineral density and response to alendronate therapy in postmenopausal osteoporosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2002;81:147-52. doi: 10.1016/S0960-0760(02)00061-4

13. Kruk M, Ralston SH, Albagha OM. LRP5 Polymorphisms and response to risedronate treatment in osteoporotic men. Calcif Tissue Int. 2009;84:171-9. doi: 10.1007/s00223-008-9207-5

14. Marini F, Falchetti A, Silvestri S, et al. Modulatory effect of farnesyl pyrophosphate synthase (FDPS) rs2297480 polymorphism on the response to long-term amino-bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2008;24:2609- 15. doi: 10.1185 /03007990802352894

15. Eraltan H, Cacina C, Kahraman OT, et al. MCP-1 and CCR2 gene variations and the risk for osteoporosis and osteopenia. Genet Test Mol Biomarkers. 2012 Apr;16(4):229-33. doi: 10.1089/gtmb/2011.0216

16. Крылов МЮ, Беневоленская ЛИ, Мякоткин ВА. Полиморфизм A19G гена лептина и полиморфизмы Gln223Arg и Lys109Arg гена рецептора лептина при постменопаузальном остеопорозе. Научно-прктическая ревматология. 2010;48(5):27-31 [Krylov MY, Benevolenskaya LI, Myakotkin VA. Leptin A19G polymorphism and leptin receptor Gln223Arg and Lys109Arg polymorphismsin postmenopausal osteoporosis. Nauchno-Prkticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2010;48(5):27-31 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2010-727

17. Crabbe P, Goemaere S, Zmierczak H, et al. Are serum leptin and the Gln223Arg polymorphism of the leptin receptor determinants of bone homeostasis in elserly men? Eur J Endocrinol. 2006 May;154(5):707-14. doi: 10.1530/eje.1.02130

18. Tural S, Alayli G, Kara N, et al. Association between osteoporosis and polymorphisms of the IL-10 and TGF-beta genes in Turkish postmenopausal women. Hum Immunol. 2013 Sep;75(9):1179-83. doi: 10.1016/j.humimm.2013.03.005

19. Zhu H, Beiby J, Dick IM, et al. The effects of homocysteine and MHTFR genotype on hip bone loss and fracture rick in elderly women. Osteoporos Int. 2009 Jul: 20(7):1183-91. doi: 10.1007/s00198-008-0804-y

20. Chao TH, Yu HN, Huang CC, et al. Association of interleukin-1 beta (-511C/T) polymorphism in postmenopausal women. Ann Daudi Med. 2010 Nov-Dec;30(6):437-41. doi: 10.4103/0256- 4947.71062

21. Крылов МЮ, Никитинская ОА, Самаркина ЕЮ, Торопцова НВ. Ассоциация полиморфизма интерлейкина 1β с постменопаузальным остеопорозом у женщин в российской популяции. Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):502-5 [Krylov MY, Nikitinskaya OA, Samarkina EY, Toroptsova NV. Association of interleukin-1β gene polymorphism with postmenopausal osteoporosis in women in the Russian population. Nauchno-Prkticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(5):502-5 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015- 502-505

22. Wei QS, Huang L, Tan X, et al. Serum osteopontin levels in relation to bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women. Scand J Clin Lab Invest. 2016;76(1):33-9. doi: 10.3109/00365513.2015.1087045. Epub 2015 Sep 28.

23. Harslof T, Tofteng CL, Husted LB, et al. Polymorphisms of the peroxisome proliferator-activator receptor gamma (PPARγ) gene are associated with osteoporosis. Osteoporos Int. 2011 Oct;22(10):2655-66. doi: 10.1007/s00198-010-1491-z

24. Estrada K, Styrkarsdottir U, Evangelou E, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nat Genet. 2012;44(5):491- 501. doi: 10.1038/ng.2249

25. Ralston SH, Uitterlinden AG. Genetics of osteoporosis. Endocr Rev. 2010;31(5):629-62. doi: 10.1210/er.2009-0044

26. Horst-Sicorska W, Dytfeld J, Wawrzyniak A, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mineral density and fractures in postmenopaysal women with osteoporosis. Mol Biol Rep. 2013 Jan;40(1):383-90. doi: 10.1007/s11033-012-2072-3

27. Moran JM, Pedrera-Canal M, Rodriguez-Velasco FJ, et al. Lack association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with bone mineral density in Spanish postmenopausal women. Peer J. 2015 Jul 2;3:e953. doi: 10.7717/peerj.953. e Collection 2015.

28. Bai J, Sonq H, Cai C, et al. The association of monocyte chemotactic protein-1 and CC chemokine receptor 2 gene variants with chronic obstructive pulmonary disease. DNA Cell Biol 2012;Jun;31(6):1058-63. doi: 10.1089/dna.2011.1520

29. Kucukgergin C, Isman FK, Cakmakoglu B, et al. Association of polymorphisms in MCP-1, CCR2, and CCR5 genes with the risk and clinicopathological characteristics of prostate cancer. DNA Cell Biol. 2012 Aug; 31(8):1418-24. doi: 10.1089/dna.2012.1716

30. Nakamura I, Jimi E. Regulation of osteoclast differentiation and function by interleukin-1. Vitamins Hormones. 2006;74:357-70. doi: 10.1016/s0083-6729(06)74015-8

31. Dundar U, Kavuncu V, Ciftci IH, et al. The effect of risedronate treatment on serum cytokines in postmenopausal osteoporosis: a 6-month randomized and controlled study. J Bone Mineral Metab. 2009;27(4):464-70. doi: 10.1007/s00774-009-0055-9.