ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АНЦА-АССОЦИИРОВАННЫХ СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ: В ФОКУСЕ АНЦА-НЕГАТИВНЫЙ PAUCI-ИММУННЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Одной из наиболее распространенных причин  быстропрогрессирующего гломерулонефрита (ГН) является так называемый pauci-иммунный (малоиммунный) ГН с полулуниями, который  характеризуется отсутствием свечения  в образцах ткани почки при иммунофлюоресцентной микроскопии и присутствием  гиперпродукции антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Вместе с тем в ряде случаев pauci-иммунного ГН АНЦА в сыворотке  крови отсутствуют. На основании собственного опыта наблюдения авторами представлена  клинико-морфологическая характеристика больных АНЦА-негативным pauci-иммунным ГН и проанализированы данные литературы.

Материал и методы. В ретроспективное исследование вошли 8 пациентов с АНЦА-негативным pauci-иммунным ГН, которые с 2011 по 2015 г. наблюдались  в двух российских  центрах, нефрологическом и ревматологическом.

Результаты и обсуждение. По нашим  данным,  у 6% пациентов с АНЦА-ассоциированным системным  васкулитом (СВ) с поражением почек и/или pauci-иммунным ГН АНЦА не определяются. Средний  возраст начала заболевания у АНЦА-негативных больных составил 50±18 лет (от 19 до 74 лет), соотношение мужчин и женщин  – 1:1. В четырех случаях (50%) диагностирован микроскопический полиангиит, в двух – гранулематоз с полиангиитом, еще у двух пациентов присутствовало  изолированное поражение  почек. Бирмингемский  индекс активности СВ в среднем составил 19,6±7,9.  Гематурия наблюдалась во всех случаях и у четверых была массивной. Средняя  суточная протеинурия – 3,4±2,7  г, у троих пациентов (38%) отмечен нефротический синдром.  Средний  уровень креатинина крови – 704±405 мкмоль/л, у шести пациентов (75%) ГН характеризовался быстропрогрессирующим течением,  и пяти потребовалось лечение гемодиализом. В большинстве случаев при морфологическом исследовании почки определялись полулуния (в среднем в 52% клубочков), у одного больного – гломерулосклероз. У всех пациентов отмечался разной  степени выраженности фиброз интерстиция. В результате лечения  в 3 случаях (38%) была достигнута ремиссия.  Частота летальных исходов составила 38%. Интересно, что данные нашей группы, так же как и полученные в европейских когортах, имели некоторые  отличия от исследований, проведенных  в Азии, по данным  которых при биопсии  почки чаще выявляли  клубочки с полулуниями, была выше протеинурия и хуже «почечная выживаемость».

Таким образом,  в 3–39%  случаев pauci-иммунного ГН с полулуниями в сыворотке  крови отсутствуют АНЦА, но клинико-морфологическая картина  соответствует АНЦА-ассоциированному СВ. Биопсия почки помогает установить верный  диагноз,  своевременно назначить  индукционное лечение и улучшить прогноз.

1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11. doi: 10.1002/art.37715

2. Vizjak A, Rott T, Koselj-Kajtna M, et al. Histologic and immunohistologic study and clinical presentation of ANCAassociated glomerulonephritis with correlation to ANCA antigen specificity. Am J Kidney Dis. 2003 Mar;41(3):539-49. doi: 10.1053/ajkd.2003.50142

3. Pagnoux C, Carette S, Khalidi NA, et al. Comparability of patients with ANCA-associated vasculitis enrolled in clinical trials or in observational cohorts. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(2 Suppl 89):S77-83.

4. Booth AD, Almond MK, Burns A, et al. Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study. Am J Kidney Dis. 2003;41:776-84. doi: 10.1016/S0272-6386(03)00025-8

5. Jennette JC, Thomas DB. Pauciimmune and cytoplasmic autoantibody-mediated crescentic glomerulonephritis and vasсulitis. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG, editors. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. 6th ed. Philadelphia; 2007. P. 643-73.

6. Syed R, Rehman A, Valecha G, et al. Pauci-immune crescentic glomerulonephritis: an ANCA-associated vasculitis. Biomed Res Int. 2015;2015:402826. doi: 0.1155/2015/402826

7. Moroni G, Ponticelli C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis: Early treatment is a must. Autoimmun Rev. 2014 Jul;13(7):723-9. doi: 10.1016/j.autrev.2014.02.007

8. Rao JK, Weinberger M, Oddone EZ, et al. The role of antineutrophil cytoplasmic antibody Testing in the diagnosis of Wegener’s granulomatosis. Ann Int Med. 1995;123:925-32. doi: 10.7326/0003-4819-123-12-199512150-00005

9. Hagen EC, Daha MR, Hermans J, et al. Diagnostic value of standardized assays for anti neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vasculitis. EC/BCR project for ANCA assay standardization. Kidney Int. 1998;53:743-53. doi: 10.1046/j.1523-1755.1998.00807.x

10. Xiao H, Heeringa P, Hu P, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Investigat. 2002;110(7):955-63. doi: 10.1172/jci200215918

11. Pfister H, Ollert M, Frö hlich LF, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies against the murine homolog of proteinase 3 (Wegener autoantigen) are pathogenic in vivo. Blood. 2004;104(5):1411-8. doi: 10.1182/blood-2004-01-0267

12. Kallenberg CG. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitides. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70 Suppl 1:i59-63. doi: 10.1136/ard.2010.138024

13. Jha V. Renal and systemic vasculitis. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive Clinical Nephrology. St. Louis, MO: Saunders; 2010. P. 292-307.

14. Homeister JW, Jennette JC, Falk RJ. Immunologic mechanisms of vasculitis. In: Alpern RJ, Moe OW, Caplan M, editors. Seldinand Giebisch’s The Kidney. Amsterdam: Elsevier; 2013. P. 2817-46.

15. Eisenberger U, Fakhouri F, Vanhille P, et al. ANCA-negative pauci-immune renal vasculitis: histology and outcome. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:1392-9. doi: 10.1093/ndt/gfh830

16. Seo P, Specks U, Keogh KA. Efficacy of rituximab in limited Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. J Rheumatol. 2008 Oct;35(10):2017-23. Epub 2008 Aug 1. PubMed PMID: 18688911.

17. Holle JU, Hermann K, Gross, WL, et al. Comparative analysis of different commercial ELISA systems for detection of anti-neutrophil cytoplasm antibodies in ANCA-associated vasculitides. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(70):66-9.

18. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener’s granulomatosis. Am J Med. 2007;120:643.e9-643.e14. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.08.016

19. Davenport A. «False positive» perinuclear and cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody results leading to misdiagnosis of Wegener's granulomatosis and/or microscopic polyarteritis. Clin Nephrol. 1992;37:124-30.

20. Chen M, Kallenberg CG, Zhao MH. ANCA-negative pauciimmune crescentic glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol. 2009 Jun;5(6):313-8. doi: 10.1038/nrneph.2009.67

21. Wang F, Min Chen М, Zhao М-Н. Neutrophil degranulation in antineutrophil cytoplasmic antibodies-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis. J Nephrol. 2009.

22. Chen M, Yu F, Wang SX, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-negative Pauci-immune crescentic glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2007 Feb;18(2):599-605. doi: 10.1681/ASN.2006091021

23. Hung PH, Chiu YL, Lin WC, et al. Poor renal outcome of antineutrophil cytoplasmic antibody negative Pauci-immune glomerulonephritis in Taiwanese. J Formos Med Assoc. 2006;105:804e12.

24. Hedger N, Stevens J, Drey N, et al. Incidence and outcome of pauci-immune rapidly progressive glomerulonephritis in Wessex, UK: a 10-year retrospective study. Nephrol Dial Transplant. 2000 Oct;15(10):1593-9. doi: 10.1093/ndt/15.10.1593

25. Shah S, Havill J, Rahman MH, Geetha D. A historical study of American patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody negative pauci-immune glomerulonephritis. Clin Rheumatol. 2016 Apr;35(4):953-60. doi: 10.1007/s10067-015-3086-8

26. Sharma A, Nada R, Naidu GS, et al. Pauci-immune glomerulonephritis: does negativity of anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies matters? Int J Rheum Dis. 2016 Jan;19(1):74-81. doi: 10.1111/1756-185X.12729

27. Villacorta J, Diaz-Crespo F, Acevedo M, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody negative pauci-immune extracapillary glomerulonephritis. Nephrology (Carlton). 2016 Apr;21(4):301-7. doi: 10.1111/nep.12608

28. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33:1101-7. doi: 10.1002/art.1780330807

29. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094-100. doi: 10.1002/art.1780330806

30. Pierrot-Deseilligny Despujol C, Pouchot J, Pagnoux C, et al. Predictors of a first Wegener’s granulomatosis relapse after obtaining complete remission. Rheumatology (Oxford). 2010;49(11):218190. doi: 10.1093/rheumatology/keq244

31. Watts R, Lane S, Hanslik T, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66:222-7. doi: 10.1136/ard.2006.054593

32. Luqmani R, Bacon P, Moots R, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM. 1994;87:671-8.

33. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of diet in renal disease study group. Ann Intern Med. 1999;130:461-70. doi: 10.7326/0003-4819-130-6-199903160-00002

34. Roth AJ, Ooi JD, Hess JJ, et al. Epitope specificity determines pathogenicity and detectability in ANCA-associated vasculitis. J Clin Invest. 2013;123:1773-83. doi: 10.1172/JCI65292

35. Land J, Rutgers A, Kallenberg CG. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody pathogenicity revisited: pathogenic versus non-pathogenic anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:739-45. doi: 10.1093/ndt/gft416

36. Csernok E, Moosig F. Current and emerging techniques for ANCA detection in vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:494-501. doi: 10.1038/nrrheum.2014.78

37. Kallenberg CG. Key advances in the clinical approach to ANCAassociated vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2014 Aug;10(8):484-93. doi: 10.1038/nrrheum.2014.104

38. Sampathkumar K, Ramakrishnan M, Sah AK, et al. ANCA negative pauci-immune glomerulonephritis with systemic involvement. Indian J Nephrol. 2010;20(1):43-7. doi: 10.4103/0971-4065.62096

39. Shah S, Hruskova Z, Segelmark M, et al. Treatment of Severe Renal Disease in ANCA Positive and Negative Small Vessel Vasculitis with Rituximab. Am J Nephrol. 2015;41:296-301. doi: 10.1159/000431336

40. De Lind van Wijngaarden RA, van Rijn L, Hagen EC, et al. Hypotheses on the etiology of antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis: the cause is hidden, but the result is known. J Clin Am Soc Nephrol. 2008;3:237-52. doi: 10.2215/CJN.03550807

41. Corral-Gudino L, Borao-Cengotita-Bengoa M, Lerma-Marquez JL, del Pino-Montes J. Differences in the incidence of microscopic polyangiitis and granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s). J Rheumatol. 2011;38:2494-6. doi: 10.3899/jrheum.110650

42. Fujimoto S, Watts R, Kobayashi S, et al. Comparison of the epidemiology of anti-neutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis between Japan and the UK. Rheumatology. 2011;50:1916- 20. doi: 10.1093/rheumatology/ker205

43. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2012;367(3):214-23. doi: 10.1056/NEJMoa1108735

44. De Lind van Wijngaarden RA, Hauer HA, Wolterbeek R, et al. Clinical and histologic determinants of renal outcome in ANCAassociated vasculitis: A prospective analysis of 100 patients with severe renal involvement. J Am Soc Nephrol. 2006 Aug;17(8):2264- 74. doi: 10.1681/ASN.2005080870

45. Lee SW, Yu MY, Baek SH, et al. Long-term prognosis of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-negative renal vasculitis: Cohort study in Korea. J Korean Med Sci. 2016 Apr;31(4):542-6. doi: 10.3346/jkms.2016.31.4.542

46. Munshi BD, Sengupta S, Sharan A, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-negative small vessel vasculitis: A rare cause of pulmonary renal syndrome. Intern Med. 2015;54(21):2759-63. doi: 10.2169/internalmedicine.54.4240

47. Baschinsky DY, Baker PB, Niemann TH, et al. Pauci-immune ANCA-positive crescentic glomerulonephritis associated with metastatic adenocarcinoma of the lung. Am J Kid Dis. 2000;36:E24. doi: 10.1053/ajkd.2000.17727

48. Baldeo C, Ali R, Hritani A, et al. ANCA-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis linked with non-small cell carcinoma of the lung. Case Rep Nephrol Dial. 2015;5:168-72. doi: 10.1159/000435808

49. Morikawa T, Yoshida A, Kobayashi S, et al. AP-VAS 2012 case report: a case of ANCA-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis associated with IL-6-producing adenosquamous cell carcinoma of the lung. CEN Case Rep. 2013;2:158-64. doi: 10.1007/s13730-013-0058-1

50. Anaele CU, Srisung W, Tomacruz Y, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis associated with multiple myeloma. Case Rep Nephrol Dial. 2015 Jun 4;5(2):124-9. doi: 10.1159/000432394

51. Wang J, Li L, Chen F, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis and mantle-cell lymphoma: a case report and review of the literature. WIMJ Open. 2014;1(3):114. doi: 10.7727/wimjopen.2014.198

52. Khan A, Lawson C, Quinn M, et al. Successful treatment of ANCA-negative Wegener's granulomatosis with rituximab. Int J Rheumatol. 2010, Article ID 846063, 2 pages. doi: 10.1155/2010/846063

53. Shimizu M, Sekiguchi T, Kishi N, et al. A case of a 6-year-old girl with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-negative pauciimmune crescentic glomerulonephritis. Clin Exp Nephrol. 2011;15:596-601. doi: 10.1007/s10157-011-0423-3

54. Xing G, Chen M, Liu G, et al. Renal neutrophils infiltration in antineutrophil cytoplasmic antibodies-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis. Am J Med Sci. 2010;340(6):474-80. doi: 10.1097/MAJ.0b013e3181f0768e

55. Cong M, Chen M, Zhang JJ, et al. Anti-endothelial cell antibodies in antineutrophil cytoplasmic antibodies negative pauciimmune crescentic glomerulonephritis. Nephrology. 2007;3:228-34.

56. Xing GQ, Chen M, Liu G, et al. Differential deposition of C4d and MBL in glomeruli of patients with ANCA-negative pauciimmune crescentic glomerulonephritis. J Clin Immunol. 2010; Jan;30(1):144-56. doi: 10.1007/s10875-009-9344-2

57. Xiao H, Schreiber A, Heeringa P. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Am J Pathol. 2007;170:52-64. doi: 10.2353/ajpath.2007.060573

58. Huugen D, Esch AV, Xiao H, et al. Inhibition of complement factor C5 protects against anti-myeloperoxidase antibody-mediated glomerulonephritis in mice. Kidney Int. 2007;71:646-54. doi: 10.1038/sj.ki.5002103

59. Schreiber A, Xiao H, Jennette JC, et al. C5a receptor mediates neutrophil activation and ANCA-induced glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2009;20:289-98. doi: 10.1681/ASN.2008050497

60. Xing GQ, Chen M, Liu G, et al. Complement activation is involved in renal damage in human antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated pauci-immune vasculitis. J Clin Immunol. 2009;29:282-91. doi: 10.1007/s10875-008-9268-2

61. Kain R, Matsui K, Exner M, et al. A novel class of autoantigens of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in necrotizing and crescentic glomerulonephritis: The lysosomal membrane glycoprotein hLAMP-2 in neutrophil granulocytes and a related membrane protein in glomerular endothelial cells. J ExpMed. 1995;181:585-97. doi: 10.1084/jem.181.2.585

62. Kain R, Exner M, Brandes R, et al. Molecular mimicry in pauciimmune focal necrotizing glomerulonephritis. NatMed. 2008;14:1088-96. doi: 10.1038/nm.1874

63. Peschel A, Basu N, Benharkou A, et al. Autoantibodies to hLAMP-2 in ANCA-negative pauci-immune focal necrotizing GN. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;25(3):455-63. doi: 10.1681/ASN.2013030320

64. Tang S, Zhang Y, Yin SW, et al. Neutrophil extracellular trap formation is associated with autophagy-related signalling in ANCAassociated vasculitis. Clin Exp Immunol. 2015;180(3):408-18. doi: 10.1111/cei.12589

65. Kain R, Tadema H, McKinney EF, et al. High prevalence of autoantibodies to hLAMP-2 in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2012;23:556-66. doi: 10.1681/ASN.2011090920

66. Roth AJ, Brown MC, Smith RN, et al. Anti-LAMP-2 antibodies are not prevalent in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2012;23:545-55. doi: 10.1681/ASN.2011030273

67. Flint SM, Savage CO. Anti-LAMP-2 autoantibodies in ANCAassociated pauci-immune glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;23(3):378-80. doi: 10.1681/ASN.2012010065