Диагностическая и клиническая значимость определения фенотипа α-1-антитрипсина при системных васкулитах

Дефицит α-1-антитрипсина (А1АТ) является распространенным генетическим нарушением, характеризующимся низким сывороточным содержанием А1АТ и клинически проявляющимся легочной эмфиземой и поражением печени. Помимо классических проявлений, недостаточность А1АТ нередко сопровождает грану- лематоз с полиангиитом (ГПА), при этом роль дефицита А1АТ в клиническом течении ГПА не определена. Цель исследования – оценка распространенности патологических фенотипов А1АТ при ГПА и других системных васкулитах (СВ) и определение их влияния на клиническое течение ГПА. Материал и методы. В исследование вошли 86 больных СВ, включая ГПА (n=47), микроскопический полиангиит (МПА; n=16), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА; n=12), узелковый полиартериит (УП; n=11). В группу контроля вошли 46 здоровых доноров. Проводилось фенотипирование А1АТ в образцах крови методом изоэлектрофокусирования и определение концентрации А1АТ. Фенотипы А1АТ сопоставлены с суммарным индексом активности СВ BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), индексом повреждения СВ VDI (Vasculitis Damage Index), характером органного поражения и маркерами иммунного воспаления (антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе 3, общий IgG, С3- и С4-фракции системы комплемента). Результаты и обсуждение. Патологические фенотипы А1АТ были выявлены у 17% (8 из 47) больных ГПА, 6,25% (1 из 16) больных МПА и отсутствовали при ЭГПА и УП. У 1 пациента с ГПА был PiZZ, у 4 – PiMZ, у 2 – PiMF, у 1 – PiMS-фенотип, а при МПА – PiMS-фенотип. Выявление патологического фенотипа А1АТ у боль- ных ГПА характеризовалось высокими значениями BVAS и VDI (p<0,05), а также повышением уровня сыворо- точного креатинина (p><0,05), а также повышением уровня сыворо- точного креатинина (p<0,01), антител к протеиназе 3, IgG, С3- и С4-фракций системы комплемента (p<0,05). Выводы. Патологические фенотипы А1АТ чаще обнаруживаются у больных ГПА, что сопровождается высо- кой иммунологической активностью заболевания, а также высокими показателями индексов активности и повреждения. Ключевые слова: α-1-антитрипсин; дефицит α-1-антитрипсина; фенотипирование; гранулематоз с полиан- гиитом; системный васкулит><0,05). Выводы. Патологические фенотипы А1АТ чаще обнаруживаются у больных ГПА, что сопровождается высокой иммунологической активностью заболевания, а также высокими показателями индексов активности и повреждения.

1. Шевченко ОП. Белки острой фазы воспаления. Лаборатория. 1996;(1):10-7 [Shevchenko OP. Proteins of the acute phase of inflammation. Laboratoriya. 1996;(1):10-7 (In Russ.)].

2. Greene DN, Elliott-Jelf MC, Straseski JA, Grenache DG. Facilitating the laboratory diagnosis of alpha1-antitrypsin deficiency. Am J Clin Pathol. 2013;139(2):184-91. doi: 10.1309/AJCP6XBK8ULZXWFP

3. Первакова МЮ, Эмануэль ВЛ, Суркова ЕА и др. Сопоставление методов электрофореза, иммунотурбидиметрического измерения и фенотипирования альфа-1-антитрипсина для диагностики альфа-1-антитрипсиновой недостаточности. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(10):28-32 [Pervakova MYu, Emanuel VL, Surkova EA, et al. The comparison of techniques of electrophoresis, immune turbidynamic measurement and phenotyping of alpha-1-antitrypsin for diagnostic of alpha-1-antitrypsin insufficiency. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2015;60(10):28-32 (In Russ.)].

4. Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:16. doi: 10.1186/1750-1172-3-16

5. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi: 10.1164/rccm.168.7.818

6. Pervakova MY, Emanuel VL, Titova ON, et al. The diagnostic value of alpha-1-antitrypsin phenotype in patients with granulomatosis with polyangiitis. Int J Rheumatol. 2016;2016:7831410. doi: 10.1155/2016/7831410

7. Griffith ME, Lovegrove JU, Gaskin G, et al. C-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in vasculitis patients is associated with the Z allele of alpha-1-antitrypsin, and P-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity with the S allele. Nephrol Dial Transplant. 1996;11(3):438-43. doi: 10.1093/ndt/11.3.438

8. De Serres F, Blanco I. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease. J Intern Med. 2014;276(4):311-35. doi: 10.1111/joim.12239

9. Suzuki K. Neutrophil functions of patients with vasculitis related to myeloperoxidase-specific anti-neutrophil antibody. Int J Hematol. 2001;74(2):134-43. doi: 10.1007/BF02981995

10. Bergin DA, Reeves EP, Hurley K, et al. The circulating proteinase inhibitor alpha-1 antitrypsin regulates neutrophil degranulation and autoimmunity. Sci Transl Med. 2014;6(217):217ra1. doi: 10.1126/scitranslmed.3007116

11. Mohammad A, Segelmark M. Primary systemic vasculitis with severe alpha1-antitrypsin deficiency revisited. Scand J Rheumatol. 2014;43(3):242-5. doi: 10.3109/03009742.2013.846405

12. Subramanian S, Shahaf G, Ozeri E. Sustained expression of circulating human alpha-1 antitrypsin reduces inflammation, increases CD4+FoxP3+ Treg cell population and prevents signs of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Metab Brain Dis. 2011;26(2):107-13. doi: 10.1007/s11011-011- 9239-9

13. Pott GB, Chan ED, Dinarello CA, Shapiro L. Alpha-1-antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood. J Leukoc Biol. 2009;85(5):886-95. doi: 10.1189/jlb.0208145

14. Мазуров ВИ, Беляева ИБ, редакторы. Диффузные болезни соединительной ткани. Руководство для врачей. Санкт- Петербург: Спецлит; 2009. C. 41-60 [Mazurov VI, Belyaeva IB, editors. Diffuznye bolezni soedinitel'noi tkani. Rukovodstvo dlya vrachei [Diffuse diseases of connective tissue. Guidelines for doctors]. Sankt-Peterburg: Spetslit; 2009. P. 41-60].

15. Лапин СВ, Мазинг АВ, Булгакова ТВ и др. Выявление антинуклеарных антител: международные рекомендации и собственный опыт. Современная лаборатория. 2014;3(15):40-5 [Lapin SV, Mazing AV, Bulgakova TV, et al. Identification of antinuclear antibodies: international recommendations and own experience. Sovremennaya Laboratoriya. 2014;3(15):40-5 (In Russ.)].

16. Taekema-Roelvink ME, Kooten C, Kooij SV, et al. Proteinase 3 enhances endothelial monocyte chemoattractant protein-1 production and induces increased adhesion of neutrophils to endothelial cells by upregulating intercellular cell adhesion molecule-1. J Am Soc Nephrol. 2001;12(5):932-40.

17. Grimminger F, Hattar K, Papavassilis C, et al. Neutrophil activation by anti-proteinase 3 antibodies in Wegener's granulomatosis: role of exogenous arachidonic acid and leukotriene B4 generation. J Exp Med. 1996;184(4):1567-72. doi: 10.1084/jem.184.4.1567

18. Van de Wiel BA, Dolman KM, van der Meer-Gerritsen CH, et al. Interference of Wegener's granulomatosis autoantibodies with neutrophil Proteinase 3 activity. Clin Exp Immunol. 1992;90(3):409-14. doi: 10.1111/j.1365-2249.1992.tb05860.x

19. Hernandez Perez JM, Fumero Garcia S, Alvarez Pio A. Successful alpha1-antitrypsin replacement therapy in a patient with alpha1- antitrypsin deficiency and granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford). 2013;52(4):755-7. doi: 10.1093/rheumatology/kes233

20. Sandford AJ, Weir TD, Spinelli JJ, Pare PD. Z and S mutations of the alpha1-antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;20(2):287-91. doi: 10.1165/ajrcmb.20.2.3177