Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний

В статье проанализированы ключевые биологические эффекты цитокинов, играющих центральную роль в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ). Особое внимание привлечено к основным «провоспалительным» цитокинам – фактору некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкину 6 (ИЛ6), ИЛ17. Представлены данные доклинического изучения инновационных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), разрабатываемых компанией ЗАО «БИОКАД»: BCD-085 – гуманизированные моноклональные антитела (мАТ) к ИЛ17, BCD-089 – человеческие мАТ к рецептору ИЛ6, BCD-121 – гуманизированные биспецифические мАТ против ФНОα и ИЛ17. Данные доклинического изучения доказывают специфическую активность препаратов в отношении подавления воспалительного процесса, низкую токсичность и хорошую переносимость животными, что позволило продолжить изучение препаратов у человека в ходе клинических исследований и открывает перспективы для эффективного и доступного лечения российских пациентов.

1. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology. National Guide]. Moscow: GEOTAR-media; 2008. P. 290-331].

2. Goldblatt F, O’Neill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic diseases. Lancet. 2013;382:797-808. doi: 10.1016/S0140- 6736(13)61499-3 3. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278:369-95. doi: 10.1111/joim.12395

3. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Новиков АА. Аутоиммунные ревматические заболевания – проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН. 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL, Alexandrova EN, Novikov AA. Autoimmune Rheumatic Diseases – Problems of Immunopathology and Personalized Treatment. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015;70(2):169-82 (In Russ.)].

4. Wahren-Herlenius M, Dorner T. Immunopathogenetic mechanisms of systemic autoimmune diseases. Lancet. 2013;382:819-31. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60954-X

5. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2011;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965

6. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторные клетки при ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):430-7 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Rubtsov YuP. T-regulatory cells in rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):430-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2014-430-437

7. Wang Z, Wang Z, Lu Q. Epigenetic alterations in cellular immunity: new insight into autoimmune diseases. Cell Physiol Biochem. 2017;41:645-60. doi: 10.1159/000457944

8. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА- ПРЕСС; 2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cellular therapy in rheumatology: focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 344 p.].

9. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА- Пресс; 2013; 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013].

10. Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67:280-309. doi: 10.1124/pr.114.009639

11. Zhang Q, Vignali DA. Co-stimulatory and co-inhibitory pathways in autoimmunity. Immunity. 2016 May 17;44(5):1034-51. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.017

12. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2015;12:49-62. doi: 10.1038/nrrheum.2015.169

13. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;15:448-57. doi: 10.1038/ni.3153

14. Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 targeted interventions. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:152-60. doi: 10.1097/BOR.0000000000000255

15. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Панасюк ЕЮ. Ингибиция интерлейкина 6 – новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416-27 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Panasyuk EY. Interleukin 6 inhibition: new possibilities of pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):416-27 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 4484-2013-1254

16. Kang S, Tanaka T, Kishimoto T. Therapeutic uses of anti-interleukin-6 receptor antibody. Int Immunol 2015;27:21-9. doi: 10.1093/intimm/dxu081

17. Onishi RM, Gaffen SL. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology. 2010;129:311-21. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03240

18. Gaffen SL. Recent advances in the IL-17 cytokine family. Curr Opin Immunol. 2011;23:613-9. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.006

19. Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:763-76. doi: 10.1038/nrd3794

20. Beringer A, Noack M, Miossec P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Molec Med. 2016;22:230-41. doi: 10.1016/j.molmed.2016.01.001

21. Benedetti G, Miossec P. Interleukin 17 contributes to the chronicity of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2014;44:339-47. doi: 10.1002/eji.201344184

22. Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB. Therapeutic targeting of IL-17 and IL-23 cytokines in immune-mediated disease. Ann Rev Med. 2016:67:337-53. doi: 10.1146/annurev-med-051914- 0219444

23. Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:415-29. doi: 10.1038/nrrheum.2015.53

24. Koenders MI, Marijnissen RJ, Devesa I, et al. Tumor necrosis factor-interleukin-17 interplay induces S100A8, interleukin-1β, and matrix metalloproteinases, and drives irreversible cartilage destruction in murine arthritis: rationale for combination treatment during arthritis. Arthritis Rheum. 2011;63:2329-39. doi: 10.1002/art.30418

25. Zwerina K, Koenders M, Hueber A, et al. Anti IL-17A therapy inhibits bone loss in TNF-α-mediated murine arthritis by modulation of the T-cell balance. Eur J Immunol. 2012;42:413-23. doi: 10.1002/eji.201141871

26. Notley CA, Inglis JJ, Alzabin S, et al. Blockade of tumor necrosis factor in collagen-induced arthritis reveals a novel immunoregulatory pathway for TH1 and TH17 cells. J Exp Med. 2008;205:2491- 7. doi: 10.1084/jem.20072707

27. Chen D, Chen Y, Chen H, et al. Increasing levels of circulating Th17 cells and interleukin-17 in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF-α therapy. Arthritis Res Ther. 2012;13:R126. doi: 10.1186/ar3431

28. Alzabin S, Abraham S, Taher T, et al. Incomplete responses of inflammatory arthritis to TNFα blockade is associated with the Th17 pathway. Ann Rheum Dis. 2012;71:1741-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201024

29. Van Hamburg JP, Asmawidjaja PS, Davelaar N, et al. TH17 cells, but not TH1 cells, from patients with early rheumatoid arthritis are potent inducers of matrix metalloproteinases and proinflammatory cytokines upon synovial fibroblast interaction, including autocrine interleukin-17A production. Arthritis Rheum. 2011;63:73-83. doi: 10.1002/art.30093

30. Aerts NE, de Knop KJ, Leysen J, et al. Increased IL-17 production by peripheral T helper cells after tumour necrosis factor blockade in rheumatoid arthritis is accompanied by inhibition of migrationassociated chemokine receptor expression. Rheumatology (Oxford). 2010;49:2264-72. doi: 10.1093/rheumatology/keq224

31. Taylor PC, Williams RO. Combination cytokine blockade: the way forward in therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:14-6. doi: 10.1002/art.38893

32. Kontermann RE, Brinkman U. Bispecific antibodies. Drug Discov Today. 2015;20:838-47. doi: 10.1016/j.drudis.2015.02.008

33. Fischer JA, Hueber AJ, Wilson S, et al. Combined inhibition of tumor necrosis factor α and interleukin-17 as a therapeutic opportunity in rheumatoid arthritis: development and characterization of a novel bispecific antibody. Arthritis Rheum. 2015;67:51-62. doi: 10.1002/art.38896