Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами

Цель исследования – изучить исходный уровень и динамику субпопуляций В-клеток в периферической крови больных системной красной волчанкой (СКВ) в сопоставлении с клиническими проявлениями заболевания на фоне терапии ритуксимабом (РТМ) и белимумабом (БЛМ).

Материал и методы. Пациенты с достоверным диагнозом СКВ, с высокой и средней степенью активности заболевания по индексу SLEDAI-2K (n=49), разделены на три группы: 40 больных получали РТМ, 5 пациентам назначался БЛМ, 4 больным проводилась комбинированная терапия (двойная анти-В-клеточная терапия) РТМ + БЛМ. Определение субпопуляций В-лимфоцитов в периферической крови методом многоцветной проточной цитофлюориметрии с использованием панели моноклональных антител к поверхностным мембранным маркерам В-лимфоцитов и клинико-иммунологическое обследование больных проводились до начала терапии генно-инженерными биологическими препаратами и каждые 3 мес в течение года.

Результаты и обсуждение. Пациенты с высокой активностью СКВ (SLEDAI-2K 18±5) и поражением жизненно важных органов, как правило, имели более высокие уровни двойных негативных клеток «памяти» (r=0,52; p<0,001) при относительно низких количествах наивных В-клеток (r=-0,54; p<0,0007), по сравнению с больными без тяжелой органной патологии (SLEDAI-2K 8±2). Терапия РТМ к 3-му месяцу наблюдения приводила к заметному уменьшению количества наивных и двойных негативных В-клеток «памяти», в меньшей степени – «непереключенных» и «переключенных» В-клеток «памяти». Быстрое восстановление числа В-клеток «памяти» и плазмобластов после курса РТМ к 6-му месяцу от начала терапии должно оцениваться как предиктор раннего обострения СКВ. У всех 5 пациентов, получающих БЛМ на различных этапах контроля, наблюдалось уменьшение клинико-лабораторных признаков активности СКВ, а также угнетение наивных В-клеток, плазматических клеток и плазмобластов. Двойная анти-В-клеточная терапия наиболее эффективно обеспечивала снижение активности заболевания к 3-му месяцу, пролонгировала достигнутую ремиссию, способствовала достижению и сохранению низкого уровня В-лимфоцитов на последующих этапах контроля, дальнейшему сокращению количества плазмобластов и плазматических клеток, препятствовала синтезу аутоантител.

Заключение. Оценка динамики субпопуляций В-лимфоцитов в периферической крови предоставляет новые возможности в определении нарушения функции и регуляции клеточного иммунитета у больных СКВ, может быть полезным диагностическим параметром для мониторинга аутоиммунного заболевания, а также являться ценным инструментом в оценке и прогнозировании ответа.

1. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Mosсow: GEOTAR-Media; 2008].

2. Halverson R, Torres RM, Pelanda R. Receptor editing is the main mechanism of B cell tolerance toward membrane antigens. Nat Immunol. 2004;5(60):645-50. doi: 10.1038/ni1076

3. Chan OT, Hannum LG, Haberman AM, et al. A novel mouse with B cells but lacking serum antibody reveals an antibody-independent role for B cells in murine lupus. J Exp Med. 1999;189:1639-48. doi: 10.1084/jem.189.10.1639

4. Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, et al. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2580-9. doi: 10.1002/art.20430

5. Vigna-Perez M, Hernandez-Castro B, Paredes-Saharopulos O, et al. Clinical and immunological effects of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy: a pilot study. Arthritis Res Ther. 2006;8:83. doi: 10.1186/ar1954

6. Цанян МЭ, Соловьев СК, Торгашина АВ и др. Эффективность терапии ритуксимабом у больных рефрактерной к стандартной терапии системной красной волчанкой при длительном динамическом наблюдении. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):159-68 [Tsanyan ME, Soloviev SK, Torgashina AV, et al. Rituximab treatment efficacy in patients with systemic lupus erythematosus refractory to standard therapy in the long-term follow-up. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):159-68 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 4484-2014-159-168

7. Асеева ЕА, Соловьев СК, Меснянкина АА и др. Опыт применения белимумаба у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):329-35 [Aseeva EA, Soloviev SK, Mesnyankina AA, et al. Experience with belimumab in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(3):329-35 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-329-335

8. Jacobi AM, Odendahl M, Reiter K, et al. Correlation between circulating CD27(high) plasma cells and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003;48:1332- 42. doi: 10.1002/art.10949

9. Vital EM, Dass S, Buch MH, et al. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63:3038-47. doi: 10.1177/0961203309350752

10. Anolik JH, Barnard J, Owen T, et al. Delayed memory B cell recovery in peripheral blood and lymphoid tissue in systemic lupus erythematosus after B cell depletion therapy. Arthritis Rheum. 2007;56:3044-56. doi: 10.1002/art.22810

11. Wei C, Anolik J, Cappione A, et al. A new population of cells lacking expression of CD27 represents a notable component of the B cell memory compartment in systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2007;178:6624-33. doi: 10.4049/jimmunol.178.10.6624

12. Iwata S, Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies. Lupus. 2016 Jul;25(8):850-6. doi: 10.1177/0961203316643172

13. Anolik JH, Barnard J, Cappione A. Rituximab improves peripheral B cell abnormalities in human systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2004;50(11):3580-90. doi: 10.1002/art.20592

14. Jacobi AM, Huang W, Wang T, et al. Effect of long-term belimumab treatment on B cells in systemic lupus erythematosus: extension of a phase II, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010;62(1):201-10. doi: 10.1002/art.27189

15. Bekar KW, Owen T, Dunn R, et al. Prolonged effects of short-term anti-CD20 B cell depletion therapy in murine systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010;62:2443-57. doi: 10.1002/art.27515

16. Wei Yu Lin, Seshasayee D, Lee WP, et al. Dual B cell immunotherapy is superior to individual anti-CD20 depletion or BAFF blockade in murine models of spontaneous or accelerated lupus. Arthritis Rheum. 2015;67(1):215-24. doi: 10.1002/art.38907

17. Kraaij T, Huizinga TW, Rabelink TJ, et al. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology. 2014;53:2122-4. doi: 10.1093/rheumatology/keu369. Epub 2014 Sep 8.

18. Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Александрова ЕН и др. Определение субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у здоровых лиц и больных ревматическими заболеваниями. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(6):30-3 [Suponickaja EV, Aleksankin AP, Aleksandrova EN, et al. Determination of subpopulations of peripheral blood B-lymphocytes by flow cytofluorometry in healthy individuals and patients with rheumatic diseases. Klinicheskaja Laboratornaja Diagnostika. 2015;60(6):30-3 (In Russ.)].