Противовоспалительная терапия атеросклероза – вклад и уроки ревматологии

По современным представлениям, хроническое субклиническое (low grade) воспаление, развитие которого связывают с неконтролируемой активацией как врожденного, так и  приобретенного иммунитета, играет фундаментальную роль на всех стадиях  атеросклеротического процесса. Вклад воспаления в развитие атеросклеротического  поражения сосудов привлекает внимание к схожести механизмов иммунопатогенеза  атеросклероза и классического иммуновоспалительного заболевания (ИВЗ) – ревматоидного  артрита (РА). В аспекте участия в патогенезе атеросклеротического  поражения сосудов и в качестве перспективной терапевтической «мишени» особый интерес  представляет интерлейкин 1β (ИЛ1β), играющий важную роль в развитии многих острых и  хронических ИВЗ. Механизмы развития атеросклероза, связанные с ИЛ1β, определяют  способность кристаллов холестерина (ХС) и других «проатерогенных» факторов  индуцировать синтез ИЛ1β за счет активации NLRP3-инфламмасомы. Веские доказательства  роли воспаления в развитии атеросклероза, в целом, и хорошие перспективы  противовоспалительной терапии, в частности, получены в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании (РПКИ) CANTOS (Canakinumab ANti-inflammatory Thrombosis Otcomes Study), посвященном изучению эффективности лечения  моноклональными антителами к ИЛ1β канакинумабом (Novartis International AG) больных с  тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов как нового подхода к вторичной  профилактике кардиоваскулярных осложнений. В настоящее время убедительно показано, что метотрексат (МТ) – эффективный препарат («золотой стандарт») в отношении не только контроля воспалительной активности РА, но и существенного снижения риска  кардиоваскулярных катастроф. Это послужило основанием для планирования РПКИ CIRT (The Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) с целью оценить антиатерогенный эффект  МТ в общей популяции пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца. Результаты  исследования CANTOS, а также опыт, накопленный в ревматологии в отношении кардиоваскулярных эффектов инновационных противовоспалительных препаратов, имеют  огромное значение для совершенствования вторичной профилактики связанных с  атеросклерозом кардиоваскулярных осложнений.

1. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-26. doi: 10.1056/NEJM199901143400207

2. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2129-38. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.009

3. Ridker PM. From C-reactive protein to interleukin-6 to interleukin-1: Moving upstream to identify novel targets for atheroprotection. Circ Res. 2016;118(1):145-56. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306656

4. Pasceri V, Yeh ET. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation. 1999;100:2124-6. doi: 10.1161/01.CIR.100.21.2124

5. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation. 2003;108(24):2957-63. doi: 10.1161/01.CIR.0000099844.31524.05

6. Насонов ЕЛ. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН. 2003;(7):6-10 [Nasonov EL. The problem of atherothrombosis in rheumatology. Vestnik RAMN. 2003;(7):6- 10 (In Russ.)].

7. Skeoch S, Bruce IN. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: is it all about inflammation? Nat Rev Rheumatol. 2015 Jul;11(7):390-400. doi: 10.1038/nrrheum.2015.40

8. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ, Новикова ДС. Сердечно-сосудистая патология при ревматических заболеваниях. Терапевтический архив. 2016;(5):3-10 [Nasonov EL, Popkova TV, Novikova DS. Cardiovascular pathology in rheumatic diseases. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;(5):3-10 (In Russ.)].

9. Nurmohamed NT, Heslinga M, Kitas GD. Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:693-704. doi: 10.1038/nrrheum.2015.112

10. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА- ПРЕСС; 2013 [Nasonov EL, editor. Genno- inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA- PRESS; 2013].

11. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-19 [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: New strategy, new targets. Nauchno- Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):409- 19 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-409-419

12. Kenneth FB, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555

13. Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ, et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69:631-7. doi: 10.1136/ard.2009.123919

14. Solomon DH, Reed GW, Kremer JM, et al. Disease activity in rheumatoid arthritis and the risk of cardiovascular events. Arthritis Rheum. 2015;67(6):1449-55. doi: 10.1002/art.39098

15. Dinarello CA. An expanding role for interleukin-1 blockade from gout to cancer. Molecular Med. 2014;20 Suppl 1:S43-S58. doi: 10.2119/molmed.2014.00232

16. Kraakman MJ, Dragoljevic D, Kammoun HL, Murphy AJ. Is the risk of cardiovascular disease altered with anti-inflammatory therapies? Insights from rheumatoid arthritis. Clin Transl Immunol. 2016;5(5):e84. doi: 10.1038/cti.2016.31

17. Tousoulis D, Oikonomou E, Economou EK, et al. Inflammatory cytokines in atherosclerosis: current therapeutic approaches. Eur Heart J. 2016;37:1723-32. doi: 10.1093/eurheartj/ehv759

18. Reis A, Siegat NM, de Leon J. Interkeukin-6 in atherosclerosis: atherogenic or atheroprotective. Clin Lipidol. 2017;12:14023.

19. Robert M, Miossec P. Effects of interleukin 17 on the cardiovascular system. Autoimmun Rev. 2017;16:984-91. doi: 10.1016/j.autrev.2017.07.009

20. Насонов ЕЛ, Елисеев МС. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):60-77 [Nasonov EL, Eliseev MS. Role of interleukin 1 in the development of human diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1):60-77 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-60-77

21. Schett G, Dayer JM, Manger B. Interleukin-1 function and role in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):14-24. doi: 10.1038/nrrheum.2016.166

22. Karasawa T, Takahashi M. Role of NLRP3 inflammasomes in atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2017 May 1;24(5):443-51. doi: 10.5551/jat.RV17001

23. Gram H. Preclinical characterization and clinical development of ILARIS® (canakinumab) for the treatment of autoinflammatory diseases. Curr Opin Chem Biol. 2016;32:1-9. doi: 10.1016/j.cbpa.2015.12.003

24. Demin I, Hamren B, Luttringer O, et al. Longitudinal modelbased meta-analysis in rheumatoid arthritis: an application toward model-based drug development. Clinical Pharm Ther. 2012;92:352-9. doi: 10.1038/clpt.2012.69

25. Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti- inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J. 2011;162:597-605. doi: 10.1016/j.ahj.2011.06.012

26. Van Tassel BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Targeting interleukin-1 in heart disease. Circulation. 2013;128:1910-23. doi: 10.1161/CIRCULATION.113.003199

27. Ridker PM, Howard CP, Walter V, et al. Effects of interleukin-1β inhibition with canakinumab on hemoglobin A1c, lipids, C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen: a phase IIb randomized, placebo-controlled trial. Circulation. 2012;126:2739-48. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.122556

28. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

29. Ridker PM. Residual inflammatory risk: addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin. Eur Heart J. 2016;37:1720-2. doi: 10.1093/eurheartj/ehw024

30. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Aug 25. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32247-X

31. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140:883-99. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.025

32. Herder C, Dalmas E, Boni-Schnetzler M, Donath MY. The IL-1 pathway in type 2 diabetes and cardiovascular complications. Trends Endocrinol Metasb. 2015;26:551-63. doi: 0rg/10.1016/j.tem.2015.08.001

33. Rissanen A, Howard CP, Botha J, Thuren T; Global Investigators. Effect of anti-IL-1β antibody (canakinumab) on insulin secretion rates in impaired glucose tolerance or type 2 diabetes: results of a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2012;14:1088-96. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01637.x

34. Hensen J, Howard CP, Walter V, Thuren T. Impact of interleukin-1β antibody (canakinumab) on glycaemic indicators in patients with type 2 diabetes mellitus: results of secondary endpoints from a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Metab. 2013;39:524-31. doi: 10.1016/j.diabet.2013.07.003

35. Stahel M, Becker M, Graf N, Michels S. Systemic interleukin 1β inhibition in proliferative diabetic retinopathy: A Prospective Open- Label Study Using Canakinumab. Retina. 2015 [Epub ahead of print].

36. Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):421-33 [Nasonov EL. Methotrexate in rheumatoid arthritis – 2015: New facts and ideas. Nauchno- Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):421- 33 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433

37. Popkova TV, Novikova DS, Gasparyan AY, Nasonov EL. Cardiovascular effects of methotrexate in rheumatoid arthritis. Curr Med Chem. 2015;22:1903-10. doi: 10.2174/0929867322666150415122039

38. Thornton CC, Al-Rashed F, Calay D, et al. Methptrexate-mediated activation of an AMPK- CREB-dependent pathway: a novel mechanism for vascular protection in chronic systemic inflammation. Ann Rheum Dis. 2016;75:439-48. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206305

39. Ridker PM. Testing the inflammatory hypothesis of atherothrombosis: scientific rationale for the cardiovascular inflammation reduction trial (CIRT). J Thromb Hemost. 2009;7 Suppl 1:332-9. doi: 10.1111/j1538-7836.2009.03404x

40. Everett B, Pradhan AD, Solomon DH, et al. Rationale and design of the cardiovascular inflammation reduction trial: a test of the anflammatory hypothesis of atherothrombosis. Am Heart J. 2013;166;199-207. doi: 10.1016/j.ahj.2013.03.018

41. Erhayiem B, Pavitt S, Baxter P, et al. Coronary artery disease evaluation in rheumatoid arthritis (CADERA): study protocol for a randiomized controlled trial. Trials. 2014;15:436. doi: 10.1186/1745-6215-15-436

42. Leung YY, Hui LLY, Kraus VB. Colchicine – update on mechanisms of action and therapeutic uses. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(3):341-50. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.06.013

43. Demidowich AP, Davis AI, Dedhia N, Yanovski JA. Colchicine to decrease NLRP3- activated inflammation and improve obesityrelated metabolic dysregulation. Med Hypotheses. 2016;92:67-73. doi: 10.1016/j.mehy.2016.04.039

44. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Lowdose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61:404-10. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.027

45. Crittenden DB, Lehmann RA, Schneck L, et al. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout. J Rheumatol. 2012;39:1458-64. doi: 10.3899/jrheum.111533

46. Rock KL, Kataoka H, Lai J-J. Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:13-23. doi: 10.1038/nrheum.2012/143

47. Елисеев МС, Желябина ОВ, Маркеловa ЕИ и др. Оценка кардиоваскулярного риска при применении ингибитора интерлейкина 1 у больных тяжелой тофусной подагрой. Современная ревматология. 2016;10(1):7-14 [Eliseev MS, Zhelyabina OV, Markelova EI, et al. Assessment of cardiovascular risk from the use of an interleukin-1 inhibitor in patients with severe tophaceous gout. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2016;10(1):7-14 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2016-1-7-14

48. Olsen NJ, Schleich MA, Karp DR. Multifaceted effects of hydroxychloroquine in human disease. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(2):264-72. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.01.001

49. Sun L, Liu M, Li R, et al. Hydroxychloroquine, a promising choice for coronary artery disease? Med Hypotheses. 2016;93:5-7. doi: 10.1016/j.mehy.2016.04.045

50. Sharma TS, Wasko MC, Tang X, et al. Hydroxychloroquine use is associated with decreased incident cardiovascular events in rheumatoid arthritis patients. J Am Heart Assoc. 2016;4:5(1). doi: 10.1161/JAHA.115.002867

51. Restrepo JF, Del Rincon I, Molina E, et al. Use of hydroxychloroquine is associated with improved lipid profile in rheumatoid arthritis patients. J Clin Rheumatol. 2017;23(3):144-8. doi: 10.1097/RHU.0000000000000502

52. Charles-Schoeman C, Yin Lee Y, Shahbazian A, et al. Improvement of high-density lipoprotein function in patients with early rheumatoid arthritis treated with methotrexate monotherapy or combination therapies in a randomized controlled trial. Arthritis Rheum. 2017;69(1):46-57. doi: 10.1002/art.39833

53. Myasoedova E. Lipids and lipid changes with synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drug therapy in rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular risk. Curr Opin Rheumatol. 2017;29(3):277-84. doi: 10.1097/BOR.0000000000000378