Опыт применения ингибитора интерлейкина 6 тоцилизумаба для лечения гигантоклеточного артериита с тяжелой коморбидной патологией

Гигантоклеточный артериит (ГКА), ранее известный под названием «болезнь Хортона», относят к наиболее распространенным заболеваниям из группы системных васкулитов, его клиническая значимость дополняется возможностью поражения коронарных артерий, аорты, краниальных артерий с развитием ишемической нейропатии зрительного нерва, при отсутствии своевременного лечения приводящей к быстрой и необратимой потере зрения. Одним из ключевых аспектов ГКА является пожилой возраст пациентов. Поэтому заболевание нередко сопровождается разнообразной коморбидной патологией, оказывающей существенное влияние на выбор схемы лечения и ограничивающей возможности применения стандартной терапии глюкокортикоидами (ГК). Осложнения лечения ГК могут конкурировать по тяжести с ГКА, особенно у пожилых, мультиморбидных пациентов. Прогресс в ревматологии, вызванный внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии ГКА, связанного с ингибированием интерлейкина 6 (ИЛ6) с помощью препарата тоцилизумаб (ТЦЗ). Согласно опубликованным в 2016 г. результатам двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (РПКИ), у больных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо (р=0,03–0,0001), как и безрецидивная выживаемость после 52 нед терапии ТЦЗ (соответственно 85 и 20%; р≤0,001), частота серьезных неблагоприятных реакций (НР) составила 14–35%. В 2017 г. итоги РПКИ III фазы GiACTA стали основанием для одобрения применения ТЦЗ для лечения ГКА в США и Европе. Представлены собственные результаты небольшого проспективного исследования ТЦЗ у 7 больных активным ГКА с тяжелой коморбидной патологией, в том числе мультиморбидной, потенциально повышавшей риск НР терапии ГК. Средний возраст пациентов составил 71,3±7,6 года, среди них был один мужчина и 6 женщин. Введение ТЦЗ в дозе 2,3–8,8 мг/кг ежемесячно в течение 1–10 мес с кумулятивной дозой 10–58,1 мг/кг позволило редуцировать среднюю суточную дозу преднизолона до 15 (5–32,5) мг, тем самым предотвратив развитие или прогрессирование НР, и во всех 7 случаях относительно быстро достичь ремиссии ГКА. Рецидив после прекращения терапии отмечен у одной пациентки. Лечение ТЦЗ сопровождалось одним серьезным НР (гнойный локтевой бурсит), еще у двух пациентов отмечены НР через несколько месяцев после отмены ТЦЗ. Летальные исходы отсутствовали. Таким образом, представленные результаты свидетельствуют, что применение ингибиторов ИЛ6 у больных ГКА, в том числе с тяжелой коморбидной патологией, можно рассматривать как потенциально эффективную инновационную (off-label) лечебную стратегию с приемлемым профилем безопасности. Дальнейшее расширение доказательной базы и уточнение медико-экономических аспектов терапии ТЦЗ в отдельных группах ГКА поможет аргументировать выбор ГИБП.

1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65(1):1-11. doi: 10.1002/art.37715

2. Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 1990;33(8):1122-8. doi: 10.1002/art.1780330810

3. Dejaco C, Singh YP, Perel P, et al; European League Against Rheumatism; American College of Rheumatology. 2015 recommendations for the management of polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2015;67(10):2569-80. doi: 10.1002/art.39333

4. Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrua C. Systemic vasculitis in adults in northwestern Spain, 1988-1997. Clinical and epidemiologic aspects. Medicine (Baltimore). 1999;78(5):292-308. doi: 10.1097/00005792-199909000-00002

5. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E, et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011;63(3):6339. doi: 10.1002/art.30155

6. Saleh M, Turesson C, Englund M, et al. Visual Complications in Patients with Biopsy-proven Giant Cell Arteritis: A Populationbased Study. J Rheumatol. 2016;43(8):1559-65. doi: 10.3899/jrheum.151033

7. Weyand CM, Hicok KC, Hunder GG, et al. Tissue cytokine patterns in patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Ann Int Med. 1994;121:484-91. doi: 10.7326/0003-4819-121-7199410010-00003

8. Emilie D, Liozon E, Crevon MC, et al. Production of interleukin 6 by granulomas of giant cell arteritis. Hum Immunol. 1994;39:172. doi: 10.1016/0198-8859(94)90096-5

9. Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder G. Laboratory investigations useful in giant cell arteritis and Takayasu's arteritis. Clin Exper Rheumatol. 2003;21(6 Suppl 32):23-8.

10. Pulsatelli L, Boiardi L, Assirelli E, et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor are elevated in large-vessel vasculitis: a cross-sectional and longitudinal study. Clin Exp Rheumatol. 2017;35 Suppl 103(1):102-10.

11. Van der Geest KS, Abdulahad WH, Rutgers A, et al. Serum markers associated with disease activity in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Rheumatology. 2015;54:1397-402. doi: 10.1093/rheumatology/keu526

12. Miyabe C, Miyabe Y, Strle K, et al. An expanded population of pathogenic regulatoty T cells in giant cell arteitis is abrogayed by IL-6 blockade therapy. Ann Rheum Dis. 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210070

13. Villiger P, Adler S, Kuchen S, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016;387:1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2

14. Tuckwell K, Collinson N, Dimonaco S, et al. GiACTA Investigators. Newly diagnosed vs. relapsing giant cell arteritis: Baseline data from the GiACTA trial. Semin Arthritis Rheum. 2016 Nov 15. pii: S0049-0172(16)30275-X. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.11.002

15. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with giant cell arteritis: Primary and secondary outcomes from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2016;68 Suppl 10:abstr.911.

16. Christidis D, Jain S, Das Gupta B. Successful use of tocilizumab in polymyalgic onset biopsy positive GCA with large vessel involvement. BMJ Case Rep. 2011;2011. pii: bcr0420114135. doi: 10.1136/bcr.04.2011.4135

17. Сатыбалдыев АМ, Сатыбалдыева МА, Насонов ЕЛ. Тоцилизумаб в лечении ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита. Клиническая фармакология и терапия. 2017;(1):47-53 [Satybaldyev AM, Satybaldyeva MA, Nasonov EL. Tocilizumab in the treatment of rheumatic polymyalgia and giant cell arteritis. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya. 2017;(1):47-53 (In Russ.)].

18. Kermani TA, Schäfer VS, Crowson CS, et al. Increase in age at onset of giant cell arteritis: a population-based study. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):780-1. doi: 10.1136/ard.2009.111005

19. Зюляева ТП, Бабаев МА, Еременко АА и др. Особенности течения послеоперационного периода у больных с ИБС старше 70 лет после операций реваскуляризации миокарда. Анестезиология и реаниматология. 2013;(2):73-8.

20. Михайлов ЕЕ, Беневоленская ЛИ. Руководство по остеопорозу. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний; 2003.

21. Mohammad AJ, Englund M, Turesson C, et al. Rate of Comorbidities in Giant Cell Arteritis: A Population-based Study. J Rheumatol. 2017;44(1):84-90. doi: 10.3899/jrheum.160249

22. Udayakumar PD, Chandran AK, Crowson CS, et al. Cardiovascular risk and acute coronary syndrome in giant cell arteritis: a population-based retrospective cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015;67(3):396-402. doi: 10.1002/acr.22416

23. Durand M, Thomas SL. Incidence of infections in patients with giant cell arteritis: a cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):581-8. doi: 10.1002/acr.21569

24. Schmidt J, Smail A, Roche B, et al. Incidence of Severe Infections and Infection-Related Mortality During the Course of Giant Cell Arteritis: A Multicenter, Prospective, Double-Cohort Study. Arthritis Rheum. 2016;68(6):1477-82. doi: 10.1002/art.39596

25. Iwagaitsu S, Naniwa T. Improvement of Arterial Wall Lesions in Parallel with Decrease of Plasma Pentraxin-3 Levels in a Patient with Refractory Takayasu Arteritis after Treatment with Tocilizumab. Case Rep Rheumatol. 2017;2017:4580967. doi: 10.1155/2017/4580967

26. Lally L, Forbess L, Hatziz C, Spiera R. A prospective open-label phase IIA trial of tocilizumab in the treatment of polymyalgia rheumatic. Arthritis Rheum. 2016;68:2550-4. doi: 10.1002/art.39740

27. Vionnet J, Buss G, Mayer C, et al. Tocilizumab for giant cell arteritis with corticosteroid-resistant progressive anterior ischemic optic neuropathy. Joint Bone Spine. 2017;9. pii: S1297-319X(17)30091-X. doi: 10.1016/j.jbspin.2017.04.009

28. Regent A, Redeker S, Deroux A, et al. French Vasculitis Group, the Groupe Francais pour l'Etude de l'Arterite a Cellules Geantes, and the Club Rhumatismes et Inflammation. Tocilizumab in giant cell arteritis: a multicenter retrospective study of 34 patients. J Rheumatol. 2016;43:1547-52. doi: 10.3899/jrheum.151252

29. Deng J, Younge BR, Olshen RA, et al. Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis. Circulation. 2010;121:906-15. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.872903.