Долгосрочная безопасность и эффективность препарата тоцилизумаб у пациентов с ранним ревматоидным артритом умеренной и высокой активности (результаты многоцентрового расширенного клинического исследования III фазы ML28124)

Цель исследования – оценить долгосрочную безопасность и эффективность терапии препаратом тоцилизумаб (ТЦЗ) у пациентов с ранним ревматоидным артритом (РА) умеренной и высокой активности, завершивших основное исследование WA19926, а также частоту достижения стойкой безлекарственной ремиссии.

Материал и методы. Проведено открытое многоцентровое долгосрочное расширенное исследование III фазы с одной группой (ML28124), в которое включено 49 пациентов с ранним РА умеренной и высокой активности, в том числе 36 (73,5%) женщин и 13 (26,5%) мужчин, средний возраст 53,3±10,8 года. Все пациенты получали внутривенно инфузию ТЦЗ в дозе 8 мг/кг каждые 4 нед на протяжении 104 нед (27 инфузий). Критерии оценки безопасности: частота и тяжесть всех нежелательных реакций (НР), серьезных нежелательных реакций (СНР) и НР, представляющих особый интерес; частота НР, приводящих к изменению дозы или прекращению участия в исследовании; частота возникновения клинически значимых лабораторных отклонений. Анализ эффективности (вторичные конечные точки) включал изменения в динамике индекса активности заболевания по 28 суставам, рассчитанного с использованием скорости оседания эритроцитов (DAS28-СОЭ) и упрощенного индекса активности болезни SDAI, числа болезненных и припухших суставов (ЧБС и ЧПС); число пациентов, достигших безлекарственной ремиссии; время до обострения РА у пациентов, достигших безлекарственной ремиссии.

Результаты и обсуждение. Установлено, что общая частота развития НР составляет 69,4%, частота развития СНР – 10,2%; доля СНР составляла 6,9% от общего числа НР, НР «особого интереса» – 17,2% от общего числа НР. Более трети НР (35,6%) привели к изменению дозы, или прерыванию лечения, или полному прекращению терапии. Среди лабораторных клинически значимых отклонений от нормы выявлены отклонения в общем анализе крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий и прямой билирубин, креатинин крови, глюкоза). Анализ результатов оценки эффективности показал, что основные показатели активности заболевания (DAS28-СОЭ, SDAI, ЧПС, ЧБС), снижались в ходе 104-недельного наблюдения по сравнению с исходным уровнем. Частота развития безлекарственной ремиссии составляла 71,4%; рецидива – 40,0% (медиана времени до рецидива равнялась 23 нед). Полученные результаты свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности ТЦЗ при долгосрочном лечении раннего РА и соответствуют результатам, полученным ранее. 

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008 [Nasonov EL, Karateev DE. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National guidelance]. Moscow: GEOTARMedia; 2008 (In Russ.)].

2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016. doi: 10.1016/S)140-6736(16)30173-7

3. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМАПРЕСС; 2013. 549 c. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 549 p. (In Russ.)].

4. Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67(2):280-309. doi: 10.1124/pr.114.009639

5. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2017 Aug 1. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555

6. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-19 [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: New strategy, new targets. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):409-19 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2017-409-419

7. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Панасюк ЕЮ. Ингибиция интерлейкина 6 – новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416-27 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Panasyuk EYu. Interleukin 6 inhibition: new possibilities of pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):416-27 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2013-1254

8. Rubbert-Roth A, Furst DE, Nebesky JM, et al. A Review of Recent Advances Using Tocilizumab in the Treatment of Rheumatic Diseases. Rheumatol Ther. 2018 Mar 3. doi: 10.1007/s40744-018-0102-x

9. Scott LJ. Tocilizumab: a review in rheumatoid arthritis. Drugs. 2017;77:1865-79. doi: 10.1007/s40265-017-0829-7

10. A Study of Tocilizumab as Monotherapy and in Combination With Methotrexate Versus Methotrexate in Patients With Early Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis – Tabular View – ClinicalTrials.gov [цитируется по 15 ноябрь 2017 г.]. Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01007435

11. Burmester GR, Rigby WF, van Vollenhoven RF, et al. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2016;75:1081-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207628

12. Burmester GR, Rigby WF, van Vollenhoven RF, et al. Tocilizumab combination therapy or monotherapy or methotrexate monotherapy in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis: 2-year clinical and radiographic results from the randomised, placebo-controlled FUNCTION trial. Ann Rheum Dis. 2017 Jul;76(7):1279-84. doi: 10.1136/annrheumdis2016-210561

13. A Long-Term Extension Study of WA19926 on the Safety of Tocilizumab (RoActemra/Actemra) in Participants With Early Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis – Full Text View – ClinicalTrials.gov: Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01655381

14. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Russian Clinical Recommendations]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p. (In Russ.)].

15. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715

16. Teitsma XM, Marijnissen AK, Bijlsma JW, et al. Tocilizumab as monotherapy or combination therapy for treating active rheumatoid arthritis: a meta-analysis of efficacy and safety reported in randomized controlled trials. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):211. doi: 10.1186/s13075-016-1108-9

17. Rose-John S, Winthrop K, Calabrese L. The role of IL-6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(7):399-409. doi: 10.1038/nrrheum.2017.83

18. Burmester GR, Choy E, Kivitz A, et al. Low immunogenicity of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):1078-85. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210297

19. Aguilar-Lozano L, Castillo-Ortiz JD, Vargas-Serafin C, et al. Sustained clinical remission and rate of relapse after tocilizumab withdrawal in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013;40(7):1069-73. doi: 10.3899/jrheum.121427

20. Huizinga TW, Conaghan PG, Martin-Mola E, et al. Clinical and radiographic outcomes at 2 years and the effect of tocilizumab discontinuation following sustained remission in the second and third year of the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):35-43. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205752

21. Iwamoto T, Ikeda K, Hosokawa J, et al. Prediction of relapse after discontinuation of biologic agents by ultrasonographic assessment in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission: high predictive values of total gray-scale and power Doppler scores that represent residual synovial inflammation before discontinuation. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(10):1576-81. doi: 10.1002/acr.22303

22. Nishimoto N, Amano K, Hirabayashi Y, et al. Drug free REmission/low disease activity after cessation of tocilizumab (Actemra) Monotherapy (DREAM) study. Mod Rheumatol. 2014;24(1):17-25. doi: 10.3109/14397595.2013.854079

23. Van Herwaarden N, Herfkens-Hol S, van der Maas A, et al. Dose reduction of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients with low disease activity. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(3):390-4.

24. Maneiro JR, Perez-Pampin E, Salgado E, et al. Observational study of optimization of biologic therapies in rheumatoid arthritis: a single-centre experience. Rheumatol Int. 2014;34(8):1059-63. doi: 10.1007/s00296-013-2839-4

25. Schett G, Emery P, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. Ann Rheum Dis. 2016;75(8):1428-37. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209201

26. Verhoef LM, Tweehuysen L, Hulscher ME, et al. bDMARD Dose Reduction in Rheumatoid Arthritis: A Narrative Review with Systematic Literature Search. Rheumatol Ther. 2017;4(1):1-24. doi: 10.1007/s40744-017-0055-5

27. Kavanaugh A, Smolen JS. The when and how of biologic agent withdrawal in rheumatoid arthritis: learning from large randomised controlled trials. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(4 Suppl 78):S19-S21.