Сравнительная оценка долгосрочной эффективности и безопасности биоаналога инфликсимаба BCD-055 и референтного инфликсимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом: результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы ASART-2

В статье представлены данные о клинической эффективности и профиле безопасности долгосрочного применения биоаналога инфликсимаба (ИНФ) BCD-055 в прямом сравнении с референтным препаратом ремикейд (РЕМ) в популяции пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС).

Материал и методы. Проведено международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы с участием 199 пациентов. Пациенты рандомизированы в две группы в соотношении 2:1 и получали BCD-055 или РЕМ в дозе 5 мг/кг в режиме 0–2–6-я неделя, затем каждую 8-ю неделю. Оценка проводилась на 14, 30 и 54-й неделях в популяции больных, получивших хотя бы одну дозу ИНФ, – ITT («Intent-to-treat»), а также на 54-й неделе в популяции пациентов, завершивших участие в исследовании согласно протоколу, – РР («per protocol»). Конечными точками эффективности были: доли пациентов, достигших ASAS20/ASAS40, динамика индексов BASDAI, BASMI, BASFI, MASES и балла SF-36. Иммуногенность оценивалась по доле пациентов в каждой группе с выявленными связывающими (САТ) и нейтрализующими (НАТ) антителами к ИНФ. Анализ безопасности включал общую частоту нежелательных реакций (НP), в том числе соответствующих критериям серьезности (СНP) и имеющих 3–4-ю степень токсичности, а также число случаев досрочного прекращения участия в исследовании по причине развития НP и СНP.

Результаты и обсуждение. В популяцию ITT включено 199 пациентов, в РР – 161 человек. Группы по доле выбывших и причинам выбытия статистически не различались. Достижение ASAS20/ASAS40 на 14, 30, 54-й неделях наблюдалось у сопоставимого числа пациентов (р>0,05). На 54-й неделе доля пациентов, получивших терапию BCD-055 и РЕМ и достигших ASAS20, в популяции ITT составила 67,42 и 52,24% (р=0,053), а в популяции РР – 80,91 и 68,63% (р=0,128). Достижение ASAS40 в группах BCD-055 и препарата сравнения наблюдалось у 53,03 и 38,81% пациентов в популяции ITT (р=0,081), у 63,64 и 50,98% лиц популяции РР (р=0,177). Доля лиц с выявленными САТ и НАТ была сопоставима: в группе BCD-055 – 21,26 и 3,15% (р=0,920), а в группе РЕМ – 20,63 и 6,35% (р=0,443) соответственно. Установлено, что наличие НАТ не влияет на развитие терапевтического ответа. Частота выявления и профиль НP и СНP в обеих группах не различались, как и частота выбывания пациентов по причине НP. Большинство выявленных НP имели легкую и среднюю степень выраженности.

Заключение. При длительном применении у больных АС эффективность биоаналога ИНФ BCD-055 достоверно не отличалась от эффективности оригинального препарата РЕМ, профиль безопасности обоих препаратов был сопоставим. 

1. Эрдес ШФ, Бадокин ВВ, Бочкова АГ и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-60 [Erdes ShF, Badokin VV, Bochkova AG, et al. On the terminology of spondyloarthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):657-60 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 4484-2015-657-660

2. Дубинина ТВ, Гайдукова ИЗ, Годзенко АА и др. Рекомендации по оценке активности болезни и функционального состояния больных анкилозирующим спондилитом в клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):344-50 [Dubinina TV, Gaidukova IZ, Godzenko AA, et al. Guidelines for the assessment of disease activity and functional status in patients with ankylosing spondylitis in clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):344-50 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-344-350

3. Эрдес ШФ, Дубинина ТВ, Абдулганиева ДЭ и др. Клиническая характеристика анкилозирующего спондилита в реальной практике в России: результаты одномоментного многоцентрового неинтервенционного исследования ЭПИКА2. Научно-практическая ревматология. 2016;54(Прил 1):10-4 [Erdes ShF, Dubinina TV, Abdulganieva DE, et al. Clinical characteristics of ankylosing spondylitis in real practice in Russia: Results of the cross-sectional non-interventional trial EPICA2. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(Suppl. 1):10-4 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-1S-10-14

4. Stolwijk C, van Onna M, Boonen A, van Tubergen A. Global Prevalence of Spondyloarthritis: A systematic review and metaregression analysis. Arthritis Care Res. 2016;68:1320-31. doi: 10.1002/acr.22831.

5. Van der Heijde D, Ramiro S, Landewe R. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):978-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210770

6. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p. (In Russ.)].

7. Ward MM, Deodhar A, Akl EA. American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network 2015 Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheum. 2016 Feb;68(2):282-98. doi: 10.1002/art.39298

8. Каратеев ДЕ, Мазуров ВИ, Зонова ЕВ и др. Сравнительная эффективность и безопасность биоаналога инфликсимаба (BCD-055) и оригинального инфликсимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом (результаты международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований I и III фазы). Современная ревматология. 2017;11(3):14-25 [Karateev DE, Mazurov VI, Zonova EV, et al. Comparative efficacy and safety of infliximab biosimilar (BCD-055) and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis (results of international, multiple-center, double-blind phase I and phase III clinical studies). Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2017;11(3):14-25 (In Russ.)]. doi: 10/14412/1996-7012-2017-3

9. Gamez-Belmonte R, Hernandez-Chirlaque C, ArredondoAmador M. Biosimilars: concepts and controversies. Pharmacol Res. 2018 Feb 8. pii: S1043-6618(17)31164-7. doi: 10.1016/j.phrs.2018.01.024 [Epub ahead of print]. Review.

10. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs), annex 2. World Health Organ Tech Rep Ser. 2013;977:53-89.

11. European Medicines Agency. Biosimilar Medicines. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl= pages/special_topics/document_listing/document_listing_000318.jsp. Accessed 20 February 2018

12. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1. 2014.

13. U.S. Food and Drug Administration. Biosimilars. Available from: https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/therapeuticbiologicapplications/biosimilars/default.htm. Accessed 20 February 2018.

14. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-40 [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640

15. Федеральный закон от 22 декабря 2014 г. № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"». Принят Государственной Думой 9 декабря 2014 г. Одобрен Советом Федерации 17 декабря 2014 г. [Federal law of December 22, 2014 № 429-FZ «On Amendments to the Federal Law "On Circulation of Medicines"». Adopted by the State Duma on December 9, 2014 Approved by the Federation Council December 17, 2014 (In Russ.)].

16. Declerck P, Danesi R, Petersel D, Jacobs I. The Language of Biosimilars: Clarification, Definitions, and Regulatory Aspects. Drugs. 2017 Apr;77(6):671-7. doi: 10.1007/s40265-017-0717-1

17. Generics and Biosimilars Initiative. Biosimilars approved in Europe. [February 24, 2017]. Available from: http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilarsapproved-in-Europe

18. Hung A, Vu Q, Mostovoy L. A Systematic Review of U.S. Biosimilar Approvals: What Evidence Does the FDA Require and How Are Manufacturers Responding? J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(12):1234-44. doi: 10.18553/jmcp.2017.23.12.1234

19. Kay J, Schoels MM, Dö rner T, et al. Consensus-based recommendations for the use of biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Dis. 2017;0:1-10. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211937

20. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis: an open, observational, extension study of a three-month, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2003 Aug; 48(8):2224-33. doi: 10.1002/art.11104

21. Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: Results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):582-91. doi: 10.1002/art.20852

22. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013 Oct;72(10):1605-12. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203091. Epub 2013 May 16.

23. Park W, Yoo DH, Jaworski J, et al. Comparable long-term efficacy, as assessed by patient-reported outcomes, safety and pharmacokinetics, of CT-P13 and reference infliximab in patients with ankylosing spondylitis: 54-week results from the randomized, parallel-group PLANETAS study. Arthritis Res Ther. 2016 Jan 20;18:25. doi: 10.1186/s13075-016-0930-4

24. Park W, Yoo DH, Miranda P, et al Efficacy and safety of switching from reference infliximab to CT-P13 compared with maintenance of CT-P13 in ankylosing spondylitis: 102-week data from the PLANETAS extension study. Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):346-54. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208783. Epub 2016 Apr 26.

25. Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, et al. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):209-15. doi: 10.1136/ard.2007.087288. Epub 2008 Apr 2.

26. Joyau C, Veyrac G, Dixneuf V, Jolliet P. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy and increased risk of de novo psoriasis: is it really a paradoxical side effect? Clin Exp Rheumatol. 2012 SepOct;30(5):700-6. Epub 2012 Oct 17.

27. Shmidt E, Wetter DA, Ferguson SB, Pittelkow MR. Psoriasis and palmoplantar pustulosis associated with tumor necrosis factor-α inhibitors: the Mayo Clinic experience, 1998 to 2010. J Am Acad Dermatol. 2012 Nov;67(5):e179-85. doi: 10.1016/j.jaad.2011.05.038. Epub 2011 Jul 14.

28. Toussirot E, Aubin F. Paradoxical reactions under TNF-α blocking agents and other biological agents given for chronic immune-mediated diseases: an analytical and comprehensive overview. RMD Open. 2016;2(2):e000239. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000239

29. Williams EL, Gadola S, Edwards CJ. Anti-TNF-induced lupus. Rheumatology (Oxford). 2009 Jul;48(7):716-20. doi: 10.1093/rheumatology/kep080. Epub 2009 May 4.

30. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Munoz S, et al. Autoimmune Diseases Induced by TNF-Targeted Therapies: Analysis of 233 Cases. Medicine (Baltimore). 2007 Jul;86(4):242-51. doi: 10.1097/MD.0b013e3181441a68

31. Almoallim H, Al-Ghamdi Y, Almaghrabi H, Alyasi O. AntiTumor Necrosis Factor-α Induced Systemic Lupus Erythematosus. Open Rheumatol J. 2012;6:315-9. doi: 10.2174/1874312901206010315. Epub 2012 Nov 16.

32. Roach DR, Bean AG, Demangel C, et al. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection. J Immunol. 2002 May 1;168(9):4620-7. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4620

33. Xie X, Li F, Chen JW, Wang J. Risk of tuberculosis infection in anti-TNF-a biological therapy: From bench to bedside. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Aug;47(4):268-74. doi: 10.1016/j.jmii.2013.03.005. Epub 2013 May 30.

34. Каратеев ДЕ. Вопросы иммуногенности биологических препаратов: теория и практика. Современная ревматология. 2009;3(1):67-72 [Karateev DE. The problems of the immunogenicity of biologicals: theory and practice. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2009;3(1):67-72 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2009-527

35. Eng GP, Bentzen K, Bliddal H, et al. Antibodies to Infliximab and Adalimumab in Patients with Rheumatoid Arthritis in Clinical Remission: A Cross-Sectional Study. Arthritis. 2015;2015:784825. doi: 10.1155/2015/784825. Epub 2015 Feb 11.

36. Bito T, Nishikawa R, Hatakeyama M, et al. Influence of neutralizing antibodies to adalimumab and infliximab on the treatment of psoriasis. Br J Dermatol. 2014 Apr;170(4):922-9. doi: 10.1111/bjd.12791

37. Aikawa NE, de Carvalho JF, Almeida Silva CA, Bonfa E. Immunogenicity of Anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr;38(2-3):82-9. doi: 10.1007/s12016-009-8140-3