Клинические ассоциации сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецептора 2-го типа при системной склеродермии

Цель – исследовать содержание и клинические ассоциации сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) и его рецептора 2-го типа (СЭФРР2) у больных системной склеродермией (ССД).
Материал и методы. В исследование включены 46 больных ССД в возрасте 19–77 лет с длительностью  болезни 0,5–24 года. В этой группе было по 23 больных с лимитированной (лССД) и диффузной (дССД) формами заболевания. Всем пациентам проводилось исследование форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), диффузионной способности легких (ДЛСО) и систолического давления в легочной артерии (СДЛА). Содержание СЭФР и СЭФРР2 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом у больных и у 20 здоровых лиц, которые составили контрольную группу.
Результаты и обсуждение. Содержание СЭФР у здоровых людей и у больных ССД варьировало в пределах 0,20–264,00 и 0,02–1034,20 пг/мл соответственно. Среднее содержание СЭФР в основной группе более чем в два раза превосходило его значение в контрольной группе: 212,35±253,93 и 97,74±71,46 пг/мл соответственно (р=0,032). При дССД уровень СЭФР находился в пределах 0,02–599,80 пг/мл, а при лССД – 0,02–1034,20 пг/мл. Содержание СЭФР при лССД было достоверно больше, чем при дССД, и составляло в среднем 267,11±268,74 и 120,40±141,09 пг/мл соответственно (р=0,012). У 19 (41%) больных при обследовании или в анамнезе отмечались дигитальные язвы. Содержание СЭФР при их наличии было выше, чем при отсутствии, но это различие статистически незначимо. СДЛА было больше верхней границы нормы (30 мм рт. ст.) у 19 (43%) больных. Уровень СЭФР при СДЛА <30 мм рт. ст. и ≥31 мм рт. ст. находился в пределах 0,02–363,60 и 0,20–1034,20 пг/мл соответственно. Содержание СЭФР при повышенном СДЛА было значительно больше, чем при нормальном (р=0,0042). Среднее содержание СЭФР у больных с уровнем ДЛСО <50% было существенно больше, чем при ДЛСО ≥50% (364,20±381,95 и 128,55±142,70 пг/мл соответственно; р=0,034). ФЖЕЛ <80% от должной величины отмечалось у 11 (26%) из 43 больных. Содержание СЭФР у этих пациентов было больше, чем при нормальной ФЖЕЛ, но это различие статистически не значимо.
У больных ССД содержание СЭФРР2 варьировало в пределах 915,7–23 290,0 пг/мл (в среднем 5784,6±4773,8 пг/мл) и значительно превышало его значение в контрольной группе – 1552,6±272,8 пг/мл (p<0,0001). Не наблюдалось различий содержания СЭФРР2 при наличии и отсутствии дигитальных язв, при нормальном и повышенном СДЛА, при ДЛСО <50% или ≥50%, а также при нормальной и сниженной ФЖЕЛ.
Корреляционный анализ выявил тесную прямую ассоциацию между содержанием СЭФР и уровнем СДЛА (r=0,40; p=0,007). Также наблюдалась тенденция к обратной связи ДЛСО с содержанием СЭФР, которая, однако, не была статистически значимой (r=-0,28; р=0,070).
Заключение. У больных ССД отмечается повышенное содержание СЭФР и СЭФРР2. Тесная ассоциация с клиническими проявлениями указывает на патогенетическую роль оси СЭФР/СЭФРР2 при ССД.

1. Guiducci S, Distler O, Distler JHW, Matucci-Cerinic M. Mechanisms of vascular damage in SSc – implications for vascular treatment strategies. Rheumatology. 2008;47:v18-v20. doi: 10.1093/rheumatology/ken267

2. Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Accardo S. Nailfold videocapillaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2000;27:155-60.

3. Freemont AJ, Hoyland J, Fielding P, et al. Studies of the microvascular endothelium in uninvolved skin of patients with systemic sclerosis: direct evidence for a generalized microangiopathy. Br J Dermatol. 1992;126:561-8. doi: 10.1111/j.1365-2133.1992.tb00100.x

4. Ferrara N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth. Eur Cytokine Netw. 2009;20(4):158-63.

5. Birkenhager R, Schneppe B, Rockl W. Synthesis and physiological activity of heterodimers comprising different splice forms of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor. Biochem J. 1996;316:703-7. doi: 10.1042/bj3160703

6. Distler O, Distler JH, Scheid A, et al. Uncontrolled expression of vascular endothelial growth factor and its receptors leads to insufficient skin angiogenesis in patients with systemic sclerosis. Circ Res. 2004;95(1):109-16. doi: 10.1161/01.RES.0000134644.89917.96

7. Guo S, Colbert LS, Fuller M, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2 in breast cancer. Biochim Biophys Acta. 2010;1806(1):108-21.

8. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/ European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72:1747-55. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424

9. Hummers LK, Hall A, Wigley FM, Simons M. Abnormalities in the regulators of angiogenesis in patients with scleroderma. J Rheumatol. 2009;36(3):576-82. doi: 10.3899/jrheum.080516

10. Farouk HM, Hamza SH, El Bakry SA, et al. Dysregulation of angiogenic homeostasis in systemic sclerosis. Int J Rheum Dis. 2013;16(4):448-54. doi: 10.1111/1756-185X.12130

11. Distler O, Del Rosso A, Giacomelli R, et al. Angiogenic and angiostatic factors in systemic sclerosis: increased levels of vascular endothelial growth factor are a feature of the earliest disease stages and are associated with the absence of fingertip ulcers. Arthritis Res Ther. 2002;4(6):R11. doi: 10.1186/ar596

12. Choi JJ , Min DJ, Cho ML, et al. Elevated vascular endothelial growth factor in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2003 Jul;30(7):1529-33.

13. Silva I, Almeida C, Teixeira A, et al. Impaired angiogenesis as a feature of digital ulcers in systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2016 Jul;35(7):1743-51. doi: 10.1007/s10067-016-3219-8

14. Hashimoto N, Iwasaki T, Kitano M, et al. Levels of vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in sera of patients with rheumatic diseases. Mod Rheumatol. 2003;13(2):129-34. doi: 10.3109/s10165-002-0211-8

15. Riccieri V, Stefanantoni K, Vasile M, et al. Abnormal plasma levels of different angiogenic molecules are associated with different clinical manifestations in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(2 Suppl 65):S46-52.

16. Mackiewicz Z, Sukura A, Povilenaite D, et al. Increased but imbalanced expression of VEGF and its receptors has no positive effect on angiogenesis in systemic sclerosis skin. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(5):641-6.

17. Moritz F, Schniering J, Distler JHW, et al. Tie2 as a novel key factor of microangiopathy in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2017 May 25;19(1):105. doi: 10.1186/s13075-017-1304-2

18. Papaioannou AI , Zakynthinos E, Kostikas K, et al. Serum VEGF levels are related to the presence of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. BMC Pulm Med. 2009 May 9;9:18. doi: 10.1186/1471-2466-9-18

19. Pendergrass SA, Hayes E, Farina G, et al. Limited systemic sclerosis patients with pulmonary arterial hypertension show biomarkers of inflammation and vascular injury. PLoS One. 2010 Aug17;5(8):e12106. doi: 10.1371/journal.pone.0012106

20. De Santis M, Ceribelli A, Cavaciocchi F, et al. Nailfold videocapillaroscopy and serum VEGF levels in scleroderma are associated with internal organ involvement. Auto Immun Highlights. 2016 Dec;7(1):5. doi: 10.1007/s13317-016-0077-y

21. Jinnin M, Makino T, Kajihara I, et al. Serum levels of soluble vascular endothelial growth factor receptor-2 in patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol. 2010;162(4):751-8. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09567.x