Значение компьютерной томографии высокого разрешения в оценке эффективности ритуксимаба у пациентов с интерстициальным поражением легких при системной склеродермии

Мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (МСКТ ОГК) является золотым стандартом для подтверждения интерстициальных изменений в легких, однако роль данного метода для оценки эффективности терапии при системной склеродермии (ССД) до конца не определена. 
Цель исследования – оценить динамику изменений легких по данным МСКТ ОГК и показателей функциональных легочных тестов (ФЛТ) у больных ССД с интерстициальным поражением легких (ИПЛ) на фоне активной терапии.
Материал и методы. В исследование включено 42 пациента с достоверным диагнозом ССД, имевших признаки ИПЛ по данным МСКТ ОГК. Средний возраст пациентов составил 48±2 года; соотношение мужчин и женщин – 1:6, пациентов с диффузной и лимитированной формой болезни – 1,5:1 (25 и 17); средняя длительность ССД составляла 6,6±5,9 года. У всех пациентов на момент включения в исследование и в среднем через 29±15,3 мес (от 9 до 70 мес) в динамике на фоне терапии исследовались форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), диффузионная способность легких (ДСЛ) и выполнялась МСКТ ОГК. Клинически значимым считалось изменение показателей ФЛТ на 10% и более. За период наблюдения пациенты получали терапию ритуксимабом (РТМ) в средней суммарной дозе 2,5±1,3 г (от 500 мг до 5 г) в сочетании с глюкокортикоидами в средней дозе 11,7±3,9 мг в пересчете на преднизолон; 10 (24%) пациентов также получали иммуносупрессанты.
Анализ МСКТ ОГК проводился на 5 уровнях. На каждом уровне по 4-балльной системе (0–3 балла) оценивались выраженность изменений по типу «матового стекла», «медовых сот», ретикулярных изменений. Отдельно оценивалась динамика этих параметров и показателей ФЛТ у пациентов с поражением до 20% (группа А; 31%, n=13) и больше 20% (группа В, 69%, n=29) легочной ткани.
Результаты и обсуждение. Полуколичественная оценка изменений по данным МСКТ ОГК у больных ССД с ИПЛ не выявила какой-либо динамики их общего счета. По субъективной оценке рентгенолога, положительная динамика при МСКТ отмечена у 8 (19%), отрицательная – у 11 (26%), не было динамики у 23 (55%) пациентов. Нарастание ФЖЕЛ на 10% и более выявлено у 16 (38%), снижение – у 3 (7%) пациентов. Положительная динамика ДСЛ выявлена у 5 (12%) пациентов, отрицательная – у 1 (2,4%). В среднем по группе наблюдались достоверное нарастание ФЖЕЛ с 73,2±18,8 до 82±21,8% (р=0,000031) и стабилизация ДСЛ. Ни у одного из пациентов с положительной МСКТ-динамикой не отмечено ухудшения ФЖЕЛ. На фоне терапии в группе А положительная динамика при МСКТ выявлена в 5 (38%), а в группе В – в 3 (10%) случаях (р=0,08), отрицательная динамика в группе А не отмечена ни в одном случае, в группе В – наблюдалась у 11(38%) пациентов. ФЖЕЛ клинически значимо увеличилась в группе А у 6 (46%) пациентов, в группе В – у 10 (34%), снизилась – у 1 (8%) и 2 (7%) соответственно. ФЖЕЛ была достоверно выше в группе А по сравнению с группой В как на момент включения в исследование (88,8±18,6 и 65,4±14,5%, р=0,0002), так и в отдаленном периоде (103,3±15,9 и 74,1±18,5%, р=0,0009), при этом на фоне терапии она статистически значимо увеличилась в обеих группах (р=0,016 и р=0,0014 соответственно). Медиана прироста ФЖЕЛ в группе А составила 10,2 [4,7; 21,9] %, в группе В – 5,9 [2,75; 14,7] % (р>0,05). Средний счет «матового стекла» в группе А по сравнению с группой В был достоверно ниже как на момент включения в исследование (2,9±2,3 и 6,6±2,7; р=0,01), так и в отдаленном периоде (1,6±1,4 и 6,4±3,0 соответственно, р=0,000006) и имел тенденцию к уменьшению на фоне терапии. Аналогичная закономерность наблюдалась и при оценке ретикулярных изменений (4,3 ±2,7 и 8,7±3,2, р=0,001; 3,1±2,5 и 8,8±2,0 соответственно, р=0,00000). У больных группы В достоверно увеличился счет «медовых сот» (p=0,047).
Заключение. Полуколичественная оценка структурных изменений по данным МСКТ ОГК у больных ССД с ИПЛ не выявила какой-либо динамики их общего счета за достаточно продолжительный период наблюдения. В то же время в группе больных с распространенностью ИПЛ <20% достоверно снижался счет «матового стекла», а у больных при поражении >20% легочной ткани достоверно нарастал счет «медовых сот». В целом по группе на фоне активной терапии происходило нарастание ФЖЕЛ и стабилизация ДСЛ, а медиана их прироста была выше при распространенности ИПЛ <20%. Эти данные позволяют рассматривать исходную площадь легочного поражения в качестве потенциального предиктора ответа на терапию у больных ССД с ИПЛ.

1. Varga J, Abraham D. Systemic sclerosis: prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest. 2007;117(3):557-67. doi: 10.1172/JCI31139

2. Wells AU. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. Presse Мed. 2014;43:329-43. doi: 10.1016/j.lpm.2014.08.002

3. Capelli S, Bellando Randone S, Camiciottoli G, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: where do we stand? Eur Respir Rev. 2015;24(137):411-9. doi: 10.1183/16000617.00002915

4. Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis. 1972–2002. Ann Rheum Dis. 2007;66:940-4. doi: 10.1136/ard.2006.066068

5. Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1809-15. doi: 10.1136/ard.2009.114264

6. Plastiras SC, Karadimitrakis SP, Ziakas PD, et al. Scleroderma lung: initial forced vital capacity as predictor of pulmonary function decline. Arthritis Rheum. 2006;55(4):598-602.

7. Fransen J, Popa-Diaconu D, Hesselstrand R, et al. Clinical prediction of 5-year survival in systemic sclerosis: validation of a simple prognostic model in EUSTAR centres. Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1788-92. doi: 10.1136/ard.2010.144360

8. Khanna D, Clements PJ, Furst DE, et al. Correlation of the degree of dyspnea with health-related quality of life, functional abilities, and diffusing capacity for carbon monoxide in patients with systemic sclerosis and active alveolitis: Results from the scleroderma lung study. Arthritis Rheum. 2005;52(2):592-600. doi: 10.1002/art.20787

9. Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V, et al. Mortality and prognostic factors in Spanish patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(1):71-5. doi: 10.1093/rheumatology/keg033

10. Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, et al. The predictive value of appearances on thin-section computed tomography in fibrosing alveolitis. Am Rev Respir Dis. 1993;148:1076-82. doi: 10.1164/ajrccm/148.4_Pt_1.1076

11. Wells AU, Hansell DM, Corrin B, et al. High resolution computed tomography as a predictor of lung histology in systemic sclerosis. Thorax. 1992;47:738-42. doi: 10.1136/thx.47.9.738

12. Pignone A, Matucci-Cerinic M, Lombardi A, et al. High resolution computed tomography in systemic sclerosis. Real diagnostic utilities in the assessment of pulmonary involvement and comparison with other modalilities of lung investigation. Clin Rheumatol. 1992;11:465-72. doi: 10.1007/BF02283100

13. Sergiacomi G, De Nardo D, Carpia A, et al. Non-invasive diagnostic and functional evaluation of cardiac and pulmonary involvement in systemic sclerosis. In Vivo. 2004;18:229-35.

14. Chan TY, Hansell DM, Rubens MB, et al. Cryptogenic fibrosing alveolitis and the fibrosing alveolitis of systemic sclerosis: morphological differences on computed tomographic scans. Thorax. 1997;52:265-70. doi: 10.1136/thx.52.3.265

15. Wells AU, Steen V, Valentini G. Pulmonary complications: one of the most challenging complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48:40-4. doi: 10.1093/rheumatology/kep109

16. Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, et al. CT features of lung disease in patients with systemic sclerosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia. Radiology. 2004;232:560-7. doi: 10.1148/radiol.2322031223

17. Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, et al. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2006;33:1789-801.

18. Assayag D, Kadury S, Hudson M, et al. High resolution computed tomography scoring systems for evaluating interstitial lung disease in systemic sclerosis patients. Rheumatology. 2012;S1:003. doi: 10.4172/2161-1149. S1-003

19. Walsh SLF, Sverzellati N, Devaraj A, et al. Connective tissue disease related fibrotic lung disease: high resolution computed tomographic and pulmonary function indices as prognostic determinants. Thorax. 2014;69(3):216-22. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203843

20. Watadani T, Sakai F, Johkoh T, et al. Interobserver variability in the CT assessment of honeycombing in the lungs. Radiology. 2013;266(3):936-44. doi: 10.1148/radiol.12112516

21. Sundaram B, Gross BH, Martinez FJ, et al. Accuracy of high-resolution CT in the diagnosis of diff use lung disease: effect of predominance and distribution of findings. AJR Am J Roentgenol. 2008;191(4):1032-9. doi: 10.2214/AJR.07.3177

22. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, et al. Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1-year, proof-of-principle study. Rheumatology. 2010;49:271-80. doi: 10.1093/rheumatology/kep093

23. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PG, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006;354:2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120

24. Wells AU, Desai SR, Rubens MB, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a composite physiologic index derived from disease extent observed by computed tomography. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(7):962-9. doi: 10.1164/rccm.2111053

25. Kazerooni EA, Martinez FJ, Flint A, et al. Thin-section CT obtained at 10-mm increments versus limited three-level thin-section CT for idiopathic pulmonary fibrosis: correlation with pathologic scoring. AJR Am J Roentgenol. 1997;169(4):977-83. doi: 10.2214/ajr.169.4.9308447

26. Warrick JH, Bhalla M, Schabel SI, Silver RM. High resolution computed tomography in early scleroderma lung disease. J Rheumatol. 1991;18(10):1520-8.

27. Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsgar T. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1994;37:1283-9. doi: 10.1002/art.1780370903

28. Zompatori M, Leone MB, Giannotta M, et al. Pulmonary hypertension and systemic sclerosis: the role of high-resolution computed tomography. Radiol Med. 2013;118:1360-72. doi: 10.1007/s11547-013-0934-1

29. Лесняк ВН, Ананьева ЛП, Конева ОА и др. Полуколичественные визуальные методы оценки выраженности интерстициальных поражений легких по данным компьютерной томографии при системной склеродермии. Пульмонология. 2017;27(1):41-50 [Lesnyak VN, Anan'eva LP, Koneva OA, et al. Semi-quantification image methods for assessing severity of scleroderma-associated interstitial lung

30. disease according to computed tomography data. Pul’monologiya = Russian Pulmonology. 2017;27(1):41-50 (In Russ.)]. doi: 10.18093/0869_0189_2017_27_1_41_50.

31. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(11):1248-54. doi: 10.1164/rccm.200706-877OC

32. Moore O, Goh N, Corte T, et al. Extent of disease on high- resolution computed tomography lung is a predictor of decline and mortality in systemic sclerosis – related interstitial lung disease. Rheumatology. 2013;52:155-60. doi: 10.1093/rheumatology/kes289

33. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013;65(11):2737-47. doi: 10.1002/art.38098

34. Fischer A, Swigris JJ, Bolster MB, et al. Pulmonary hypertension and interstitial lung disease within PHAROS: impact of extent of fibrosis and pulmonary physiology on cardiac haemodynamic parameters. Clin Exp Rheumatol 2014;32 Suppl. 86:109-14.

35. Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: indices of lung function in relations to extent of disease on computed tomography. Arthritis Rheum. 1997;40:1229-36.

36. Davas EM, Peppas C, Maragou M, et al. Intravenous cyclophosphamide pulse therapy for the treatment of lung disease associated with scleroderma. Clin Rheumatol. 1999;18(6):455-61. doi: 10.1007/s100670050138

37. White B, Moore WC, Wigley FM, et al. Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med. 2000;132(12):947-54. doi: 10.7326/0003-4819-132-12-200006200-00004

38. Vallentini G, Della Rossa A, Bombardier S, et al. European multicentre study of define disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60:592-8. doi: 10.1136/ard.60.6.592

39. Nichtyanova SI, Tang EC, Coghlan JG, et al. Improved survival in systemic sclerosis is associated with better ascertainment of internal organ disease: a retrospective cohort study. QJM. 2010;103:109-15. doi: 10.1093/qjmed/hcp174

40. Van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. High dose immunoablation and autolougous hematopoetic stem cell transplantation versus monthly intravenous pulse therapy cyclophosphamide in severe systemic sclerosis [abstract]. Arthritis Rheum. 2012;64:4167.

41. Ariani A, Silva M, Seletti V, et al. Quantitative chest computed tomography is associated with two prediction models of mortality in interstitial lung disease related to systemic sclerosis. Rheumatology. 2017;56:922-7. doi: 10.1093/rheumatology/kew480

42. Harrison NK, Myers AR, Corrin B, et al. Structural features of interstitial lung disease in systemic sclerosis. Am Rev Respir Dis. 1991;144(3 Pt 1):706-13. doi: 10.1164/ajrccm/144.3_Pt_1.706

43. Lopes AJ, Capone D, Mogami R. Systemic sclerosis-associated interstitial pneumonia: evaluation of pulmonary function over fiveyear period. J Bras Pneumol. 2011 Mar-Apr;37(2):144-51. doi: 10.1590/S1806-37132011000200003

44. De Santis M, Bosello SL, Peluso G, et al. Bronchoalveolar lavage fluid and progression of scleroderma interstitial lung disease. Clin Respir J. 2012 Jan;6(1):9-17. doi: 10.1111/j.1752-699X.2010.00228.x

45. Winstone TA, Assayag D, Wilcox PG, et al. Predictors of mortality and progression in scleroderma-associated interstitial lung disease. Systematic review. Chest. 2014;146(2):422-36. doi: 10.1378/chest.13-2626

46. Khanna D, Brown KK, Klements PJ, et al. Systemic sclerosisassociated interstitial lung diseases – proposed recommendations for future randomized clinical trails. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(2 Suppl 58):55-62.

47. Khanna D, Tseng CH, Farmani N, et al. Clinical course of lung physiology in patients with scleroderma and interstitial lung disease: analysis of the Scleroderma Lung Study Placebo Group. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3078-85. doi: 10.1002/art.30467

48. Diot E, Giraudeau B, Diot P, et al. Is anti-topoisomerase I a serum marker of pulmonary involvement in systemic sclerosis? Chest. 1999 Sep;116(3):715-20. doi: 10.1378/chest.116.3.715

49. Liu X, Mayes MD, Pedroza C, et al. Does C-reactive protein predict the long-term progression of interstitial lung disease and survival in patients with early systemic sclerosis? Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Aug;65(8):1375-80. doi: 10.1002/acr.21968

50. McQueen FM, Solanki K. Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: should we be using it today? Rheumatology (Oxford). 2015;54(5):757-67. doi: 10.1093/rheumatology/keu463

51. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, et al. Effect of long-term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients with diffuse systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(2 Suppl 71):17-22.

52. Bosello S, De Santis M, Lama G, et al. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up openlabel trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):54. doi: 10.1186/ar2965

53. Smith V, van Praet JT, Vandooren B, et al. Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):193-7. doi: 10.1136/ard.2008.095463

54. Smith V, Piette Y, van Praet JT, et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol. 2013;40(1):52-7. doi: 10.3899/jrheum.120778

55. Jordan S, Distler JH, Maurer B, et al. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1188-94. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

56. Keir GJ, Maher TM, Ming D, et al. Rituximab in severe, treatment-refractory interstitial lung disease. Respirology. 2014;19(3):353-9. doi: 10.1111/resp.12214

57. Ананьева ЛП, Десинова ОВ, Конева ОА и др. Лечение ритуксимабом интерстициального поражения легких при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2013;51(5):514-23 [Ananyeva LP, Desinova OV, Koneva OA, et al. Rituximab treatment for interstitial lung injury in scleroderma systematica. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(5):514-23 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1542.

58. Schurawitzki H, Stiglbauer R, Graninger W, et al. Interstitial lung disease in progressive systemic sclerosis: high-resolution CT versus radiography. Radiology. 1990;176:755-9. doi: 10.1148/radiology. 176.3.2389033

59. Remy-Jardin M, Remy J, Wallaert B, et al. Pulmonary involvement in progressive systemic sclerosis: sequential evaluation with CT, pulmonary function tests, and bronchoalveolar lavage. Radiology. 1993;188:499-506. doi: 10.1148/radiology. 188.2.8327704

60. Goldin JG, Lynch DA, Strollo DC, et al. High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease. Chest. 2007;134:358-67. doi: 10.1378/chest.07-2444

61. Овсянникова ОБ. Клинико-инструментальная характеристика интерстициального поражения легких при системной склеродермии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва; 2017. С. 10-5 [Ovsyannikova OB. Kliniko-instrumental'-naya kharakteristika interstitsial'nogo porazheniya legkikh pri sistemnoi

62. sklerodermii [Clinical and instrumental characteristics of interstitial lung lesions in systemic scleroderma]: Author's abstract. dis. ... cand. med. science. Moscow; 2017. P. 10-5 (In Russ.)].

63. Wells AU. High-resolution computed tomography and scleroderma lung disease. Rheumatology. 2008;47 Suppl. 5:59-61. doi: 10.1093/rheumatology/ken271

64. Van der Bruggen-Bogaarts BAHA, Broerse JJ, Lammers JWJ, at al. Radiation exposure in standard and high-resolution chest CT scans. Chest. 1995;107:113-5. doi: 10.1378/chest.107.1.113

65. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography—an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med. 2007;357:2277-84. doi: 10.1056/NEJMra072149

66. Mayo JR. CT evaluation of diffuse infiltrative lung disease: dose considerations and optimal technique. J Thorac Imaging. 2009;24:252-9. doi: 10.1097/RTI.0b013e3181c227b2

67. Behr J, Furst DE. Pulmonary function tests. Rheumatology. 2008;47 Suppl. 5:65-7. doi: 10.1093/rheumatology/ken313