Полиморфизм rs7574865 гена STAT4 и риск развития раннего ревматоидного артрита (исследование РЕМАРКА)

Цель исследования – изучение ассоциативной связи полиморфизма rs7574865 гена STAT4 (Signal Transducer and Activator of Transcription 4, семейство молекул сигнальной трансдукции и активации транскрипции 4) с очень ранним ревматоидным артритом (РА) у российских пациентов, а также исследование взаимосвязи «фенотип – генотип», в частности, связи позитивности по антителам к циклическим цитруллинированным пептидам (АЦЦП), их концентрациии, наличия эрозивного поражения суставов при включении в исследование пациентов с полиморфизмом гена STAT4.
Материал и методы. Исследование проведено в рамках программы РЕМАРКА (Российское исслЕдование МетотрексАта и биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите). Включены 85 пациентов с очень ранним РА с длительностью симптомов не более 6 мес, не получавших базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).
Результаты и обсуждение. При анализе распределения генотипов и аллелей полиморфизма rs7574865 гена STAT4 показано, что частоты генотипов G/G, G/T и T/T различаются на уровне выраженной тенденции к статистической значимости между больными РА и контрольной группой (р=0,05). Частота минорного аллеля Т при РА статистически достоверно превышает таковую в группе контроля, и данный аллель ассоциирован с предрасположенностью к развитию РА [отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–2,8; p=0,03]. При исследовании взаимосвязи «генотип – фенотип» полиморфизм гена STAT4 коррелировал с эрозивным поражением суставов (r2=0,289; p=0,008). У носителей гомозиготного генотипа TT количество эрозий при включении в исследование было достоверно выше по сравнению с носителями генотипов GG/GT (медиана 5,50 [0,754; 7,5] и 0,00 [0,00; 2,00] соответственно; p=0,003). Риск развития эрозий также связан с полиморфизмом гена STAT4 (ОШ 8,6; 95% ДИ 1,0–204,9; p=0,03). Было выявлено различие в количественном содержании АЦЦП в зависимости от полиморфизма гена STAT4: у носителей хотя бы одного минорного аллеля T (G/T+T/T) концентрация АЦЦП статистически значимо превышала таковую у носителей гомозиготного генотипа GG: 248,97±151,00 и 179,51±147,01 Ед/мл соответственно; p=0,048).
Заключение. Проведенное исследование показало, что у российских пациентов с очень ранним РА полиморфизм rs7574865 гена STAT4 ассоциирован как с предрасположенностью к заболеванию, так и с прогностически неблагоприятными проявлениями (фенотипами) заболевания, а именно – развитием эрозий на ранних сроках болезни и повышением уровня АЦЦП.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National guidelance]. Moscow: GEOTARMedia; 2008. P. 290-331 (In Russ.)].

2. Wellcome Trust Case-Control Consortium. Genome-wide association study of 14000 cases of seven common diseases and 3000 shared controls. Nature. 2007;447:661-78.

3. Amos CI, Chen WV, Lee A, et al. High-density SNP analysis of 642 Caucasian families with rheumatoid arthritis identifies two new linkage regions on 11p12 and 2q33. Genes Immun. 2006;7(4):277-86. doi: 10.1038/sj.gene.6364295

4. Remmers EF, Plenge RM, Lee AT, et al. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. New Engl J Med. 2007;357(10):977-86. doi: 10.1056/NEJMoa073003

5. Elshazli R, Settin A. Association of PTPN22 rs2476601 and STAT4 rs7574865 polymorphisms with rheumatoid arthritis: A meta-analysis update. Immunobiology. 2015 220(8):1012-24. doi: 10.1016/j.imbio.2015.04.003

6. Гусева ИА, Демидова НВ, Сорока НЕ и др. Молекулярно-генетическая характеристика раннего ревматоидного артрита. Молекулярная медицина. 2016;14(1):15-21 [Guseva IA, Demidova NV, Soroka NE, et al. Molecular genetic characteristics of early rheumatoid arthritis. Molekulyarnaya Meditsina. 2016;14(1):15-21 (In Russ.)].

7. Гусева ИА, Демидова НВ, Сорока НЕ и др. Исследование полиморфизмов генов-кандидатов иммунного ответа как маркеров риска развития ревматоидного артрита и продукции аутоантител. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):21-30 [Guseva IA, Demidova NV, Soroka NE, et al. Investigation of candidate gene polymorphisms in an immune response as markers for the risk of developing rheumatoid arthritis and producing autoantibodies. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1):21-30 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-21-30

8. Насонов ЕЛ. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: тофацитиниб. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):209-21 [Nasonov EL. New approaches to pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: tofacitinib. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):209-21 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-209-221

9. Korman BD, Kastner DL, Gregersen PK, Remmers EF. STAT4: genetics, mechanisms, and implications for autoimmunity. Curr Allergy Asthma Rep. 2008;8(5):398-403. doi: 10.1007/s11882-008-0077-8

10. Horvath CM. STAT proteins and transcriptional responses to extracellular signals. Trends Biochem Sci. 2000;25(10):496-502. doi: 10.1016/S0968-0004(00)01624-8

11. Lamana A, Lopez-Santalla M, Castillo-GonzЗlez R, et al. The Minor Allele of rs7574865 in the STAT4 Gene Is Associated with Increased mRNA and Protein Expression. PLoS One. 2015 Nov 16;10(11):e0142683. doi: 10.1371/journal.pone.0142683

12. Frucht DM, Aringer M, Galon J. STAT4 is expressed in activated peripheral blood monocytes, dendritic cells, and macrophages at sites of Th1-mediated inflammation. J Immunol. 2000;164:4659-64. doi: 10.4049/jimmunol.164.9.4659

13. Watford WT, Hissong BD, Bream JH, et al. Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol Rev. 2004;202:139-56. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00211.x

14. Tong G, Zhang X, Tong W, Liy Y. Association between polymorphism in STAT4 gene and risk of rheumatoid arthritis: meta-analysis. Hum Immunol. 2013; 74(5):586-92. doi: 10.1016/j.humimm.2012.11.033

15. Ben Hamad M, Cornelis F, Mbarek H, et al. Signal transducer and activator of transcription and the risk of rheumatoid arthritis and thyroid autoimmune disorders. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(2):269-74.

16. Lamana A, Balsa A, Rueda B, et al. The TT genotype of the STAT4 rs7574865 polymorphism is associated with high disease activity and disability in patients with early arthritis. PLoS One. 2012;7(8):e43661. doi: 10.1371/journal.pone.0043661