Эффективность и безопасность сарилумаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом и неадекватным эффектом монотерапии метотрексатом (результаты исследования III фазы по протоколу MOBILITY)

Цель исследования – изучить эффективность и безопасность лечения ревматоидного артрита (РА) моноклональными антителами к рецепторам интерлейкина 6 (ИЛ6Р) – сарилумабом (САР) в комбинации с метотрексатом (МТ).

Материал и методы. В исследование были включены взрослые пациенты со среднетяжелым или тяжелым течением РА и неадекватным эффектом монотерапии МТ. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 на подгруппы, получавшие САР (в дозах 150 и 200 мг) или плацебо (ПЛ) каждые 2 нед в сочетании с еженедельным приемом МТ в течение 52 нед. Первичные конечные точки исследования включали достижение ACR20 на 24-й неделе, изменение индекса HAQ-DI на 16-й неделе и динамику рентгенологического прогрессирования деструкции суставов (modified total Sharp score – mTSS) на 52-й неделе.

Результаты и обсуждение. В целом исходные характеристики пациентов были схожими во всех группах. Для всех трех первичных конечных точек в группах пациентов, получавших САР 150 и 200 мг, выявлено статистически достоверное улучшение по сравнению с группой ПЛ. Ответ ACR20 через 24 нед составил 53,6% (р<0,0005), 65,9 и 19,6% соответственно (р<0,0001), среднее изменение HAQ-DI на 16-й неделе составило 20,53; 20,55 и 20,29 соответственно (р<0,0001); среднее изменение mTSS на 52-й неделе составило 0,49; 0,11 и 2,30 соответственно (р<0,0001).

Заключение. Обе дозы САР (150 и 200 мг каждые 2 нед) в комбинации с МТ продемонстрировали устойчивую клиническую эффективность у пациентов с РА, что подтверждалось значительным улучшением симптоматических, функциональных и рентгенографических исходов. Терапия САР в целом переносилась хорошо. Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в данном исследовании, соответствовали эффектам блокады ИЛ6.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331

2. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2012;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965

3. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023-38. doi: 10.1016/S0140-.6736(16)30173-8

4. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013

5. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease.Nat Immunol. 2015;15:448-57. doi: 10.1038/ni1117-1271b

6. Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 targeted interventions. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:152-60. doi: 10.1097/BOR.0000000000000255

7. Calabrese LH, Rose-John S. IL-6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:720-7. doi: 10.1038/nrrheum.2014.127

8. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-9 doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

9. Narazaki M, Tanaka T, Kishimoto T. The role and therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2017 Jun;13(6):535-51. doi: 10.1080/1744666X.2017.1295850

10. Liu X, Teichtahl AJ, Wicks IP. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis – from the laboratory to the bedside. Curr Pharm Des. 2015;21(17):2187-97. doi: 10.2174/1381612821666150310143332

11. Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-John S. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jun;17(6):395-412. doi: 10.1038/nrd.2018.45

12. Rubbert-Roth A, Furst DE, Nebesky JM, et al. A Review of Recent Advances Using Tocilizumab in the Treatment of Rheumatic Diseases. Rheumatol Ther. 2018 Jun;5(1):21-42. doi: 10.1007/s40744-018-0102-x

13. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 c.

14. Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Ra in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RAMOBILITY Part A trial. Ann Rheum Dis. 2014;73:1626-34. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204405

15. Rafique A, Martin J, Blome M, et al. Evaluation of the binding kinetics and functional bioassay activity of sarilumab and tocilizumab to the human IL-6 receptor (IL-6R) a. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 3:797. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.2360

16. Wang LH, Xue Y, Liu X, et al. Preclinical development of sarilumab, the first fully human monoclonal antibody (mAb) against IL-6Ra: utilization and value of double humanized animal model. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 3:375. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.1148

17. Zhang L, Luan B, Adler A, et al. Sarilumab (REGN88), a fullyhuman anti-IL6R antibody, inhibits tumor growth in preclinical models, as a single agent and in combination with the VEGF blocker aflibercept [abstract]. Cancer Res. 2012;72 Suppl 8:2723. doi: 10.1158/1538-7445.AM2012-2723

18. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Sarilumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: results of a phase III study. Arthritis Rheum. 2015;67:1424-37. doi: 10.1002/art.39093

19. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, et al. Sarilumab and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheum. 2017;69:277-90. doi: 10.1002/art.39944

20. Burmester GR, Lin YL, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomized, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis. 2017;76:840-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210310

21. Strand V, Kosinski M, Chen C, et al. Sarilumab plus methotrexate improves patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: results of a phase III trial. Arthritis Res Ther. 2016;18:198. doi: 10.1186/s13075-016-1096-9

22. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24. doi: 10.1002/art.1780310302

23. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum. 1993;36:729-40. doi: 10.1002/art.1780360601

24. Van der Heijde DM. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method [corrected and republished in J Rheumatol. 2000;27:261-3]. J Rheumatol. 1999;26:743-5.

25. Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum. 1980;23:137-45. doi: 10.1002/art.1780230202

26. Prevoo ML, van't Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38:44-8. doi: 10.1002/art.1780380107

27. Aletaha D, Nell VP, Stamm T, et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res Ther. 2005;7:R796-806. doi: 10.1186/ar1740

28. Tarp SE, Furst D, Boers M, et al. Risk of serious adverse effects of biological and targeted drugs in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review meta-analysis. Rheumatology. 2017 Mar 1;56(3):417-25. doi: 10.1093/rheumatology/kew442

29. Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S, et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015;386:258-65. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61704-9

30. Campbell L, Chen C, Bhagat SS, et al. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50(3):552-62. doi: 10.1093/rheumatology/keq343

31. Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):1101-36. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210708

32. Rose-John S, Winthrop K, Calabrese L. The role of IL-6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications.Nat Rev Rheumatol. 2017 Jul;13(7):399-409. doi: 10.1038/nrrheum.2017.83

33. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al; OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):987-97. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60453-5

34. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebocontrolled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67:1516-23. doi: 10.1136/ard.2008.092932

35. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al; ADACTA Study Investigators. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013 May 4;381(9877):1541-50. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60250-0