Аллельные полиморфизмы гена тимидилатсинтазы и их гаплотипы как предикторы ответа на метотрексат у больных ревматоидным артритом

Основным компонентом стратегии «Лечение до достижения цели» (Treat to target) у больных ревматоидным артритом (РА) признан антагонист фолиевой кислоты метотрексат (МТ). К сожалению, не у всех больных РА терапия МТ одинаково эффективна, часть из них резистентны к проводимому лечению, что ведет к неуклонному прогрессированию деструктивных изменений в суставах, снижению качества жизни и инвалидизации пациентов.

Цель исследования заключается в поиске генетических предикторов терапевтической эффективности и резистентности к МТ среди однонуклеотидных полимофизмов (single nucleotide polymorphism – SNP) генов фолатного цикла, в частности полиморфизмов гена тимидилатсинтазы TSER 2R/3R и TS 6bp del/ins и их гаплотипов.

Материал и методы. В исследование включено 85 больных с достоверным диагнозом РА, которым в качестве базисного противовоспалительного препарата «первой линии» был назначен МТ в дозе от 10 до 17,5 мг/нед. Оценка терапевтического ответа проводилась через 6 мес непрерывного лечения по динамике индекса DAS28, на основании чего выделены группы «ответивших» и «не ответивших» на МТ. Генетическое типирование SNP TSER 2R/3R и TS 6bp del/ins выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты и обсуждение. У больных РА с разной терапевтической эффективностью МТ обнаружены статистически значимые различия в частоте встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена тимидилатсинтазы. Так, у больных, резистентных к МТ, достоверно преобладала частота встречаемости гомозиготного генотипа TS 6bp ins/ins (OШ 4,3; 95% ДИ 1,58–11,7; р=0,003), тогда как у пациентов с эффективностью проводимого лечения достоверно преобладала частота встречаемости аллеля TS 6bp del (OШ 0,48; 95% ДИ 0,23–1,0; р=0,049), генотипов TSER 2R/3R (OШ 0,32; 95% ДИ 0,12–0,88; p=0,042) и TS 6bp del/ins (OШ 0,23; 95% ДИ 0,08–0,65; p=0,008). Статистически значимых различий в частоте встречаемости гаплотипов гена тимидилатсинтазы у больных РА с разной терапевтической эффективностью МТ нами не установлено, однако обнаружена тенденция к превалированию частоты гаплотипа TS 3R-6bp del (OШ 0,39; 95% ДИ 0,24–1,09; p=0,081) у «ответивших» на проводимое лечение.

Заключение. Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов гена тимидилатсинтазы с формированием терапевтического ответа на МТ у больных РА.

1. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):277-94. doi: 10.14412/1995-4484-2017-277-294

2. World Health Organization. Chronic diseases and health promotion. Available from: http://www.who.int/chp/topics/rheumatic/en/

3. Зинчук ИЮ, Амирджанова ВН. Социальное бремя ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):331-5. doi: 10.14412/1995-4484-2014-331-335

4. Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ, Сатыбалдыев АМ. Общероссийский регистр пациентов с ревматоидным артритом: настоящее и будущее. Современная ревматология. 2014;8(1):84-6. doi: 10.14412/1996-7012-2014-1-84-86

5. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715

6. Halilova KI, Brown EE, Morgan SL, et al. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? Int J Rheumatol. 2012;2012: Article ID 978396, 7 p. doi: 10.1155/2012/978396

7. Сычев ДА, Муслимова ОВ, Гаврисюк ЕВ и др. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств. Terra medica. 2011;64(1):4-9.

8. Rangannathan P, McLeod H. Methotrexate pharmacogenetics. The first step toward individualized therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1366-77. doi: 10.1002/art.21762

9. Owen SA, Hider SL, Martin P. Genetic polymorphisms in key methotrexate pathway genes are associated with response to treatment in rheumatoid arthritis patients. Pharmacogenomics J. 2013;13(3):227-34. doi: 10.1038/tpj.2012.7

10. Hashiguchi M, Tsuru T, Miyawaki K, et al. Preliminary study for predicting better methotrexate efficacy in Japanese patients with rheumatoid arthritis. J Pharm Health Care Sci. 2016;2(13). doi: 10.1186/s40780-016-0047-6

11. Horie N, Aiba H, Oquro K, et al. Functional analysis and DNA polymorphism of the tandemly repeated sequences in the 5'-terminal regulatory region of the human gene for thymidylate synthase. Cell Struct Funct. 1995;20(3):191-7. doi: 10.1247/csf.20.191

12. Ulrich CM, Bigler J, Velicer CM, et al. Searching expressed sequence tag databases: discovery and confirmation of a common polymorphism in the thymidylate synthase gene. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;9(12):1381-5.

13. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;62(9):2569-81.

14. Dervieux T, Furst D, Lein DO, et al. Polyglutamation of methotrexate with common polymorphisms in reduced folate carrier, aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase, and thymidylate synthase are associated with methotrexate effects in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;50(9):2766-74. doi: 10.1002/art.20460

15. Kumagai K, Hiyama K, Oyama T, et al. Polymorphisms in the thymidylate synthase and methylenetetrahydrofolate reductase genes and sensitivity to the low-dose methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. Int J Mol Med. 2003;11(5):593-600. doi: 10.3892/ijmm.11.5.593

16. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва: МедиаСфера; 2006. 312 с.

17. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматология: национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. 720 с.

18. Dellon AL, Ptovin C, Chretien PB. Thymus-dependent lymphocyte levels during radiation therapy for bronchogenic and esophageal carcinoma: correlations with clinical course in responders and nonresponders. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1975;123(7):500-11. doi: 10.2214/ajr.123.3.500

19. Хачкинаев ГА, Лысенко ИЕ, Соколов ОИ и др. Анализ ответа на базисную противовоспалительную терапию при раннем ревматоидном артрите и возможности дифференцированного подхода к выбору препаратов. Лечащий врач. 2011;(7):79.

20. Inoue S, Hashiguchi M, Takagi K, et al. Preliminary study to identify the predictive factors for the response to methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. Yakugaku Zasshi. 2009;129(7):843-9. doi: 10.1248/yakushi.129.843

21. James HM, Gillis D, Hissaria P, et al. Common polymorphisms in the folate pathway predict efficacy of combination regimens containing methotrexate and sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008;35(4):562-71.

22. Katchamart W, Johnson S, Lin H, et al. Predictors for remission in rheumatoid arthritis patients: a systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(8):1128-43. doi: 10.1002/acr.20188