Взаимосвязь между эффективностью метотрексата при ревматоидном артрите и достигнутым уровнем его полиглутаматов в эритроцитах (пилотное исследование)

Терапевтический контроль уровня полиглутаматов метотрексата (МТПГ) в эритроцитах может быть объективным маркером эффективной дозы метотрексата (МТ), назначаемой при ревматоидном артрите (РА).

Цель исследования – оценить взаимосвязь между уровнем МТПГ в эритроцитах и эффективностью применяемой больными РА дозы МТ.

Материал и методы. В исследование были включены 60 больных РА (44 женщины и 16 мужчин старше 18 лет), соответствовавших критериям Американской коллегии ревматологов и Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR) 2010 г. и получавших МТ ≥20 мг/нед подкожно в течение ≥12 нед. Больные были разделены на две сопоставимые по возрасту, полу, приему алкоголя, количеству курильщиков, индексу массы тела (ИМТ) группы в зависимости от наличия (группа 1; n=30) либо отсутствия (группа 2; n=30) лечебного эффекта МТ, согласно критериям эффективности терапии EULAR (DAS28). Концентрацию МТПГ (суммарный МТПГ и метаболиты МТПГ _{1, 2, 3, 4, 5}) определяли в эритроцитах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием.

Результаты и обсуждение. Установлено, что уровни суммарного МТПГ и МТПГ _{1, 2, 3, 5} в эритроцитах не различались в группах с разным эффектом МТ, при этом доза МТ была сопоставимой у всех больных. В то же время уровень МТПГ₄ в первой группе был достоверно выше (26,4±6,1 нмоль/л; р=0,023), чем во второй (22,1±6,8 нмоль/л). Оценка ROC-кривой показала, что значения МТПГ₄ <22,5 нмоль/л соответствовали отсутствию лечебного эффекта МТ. Площадь под кривой составила 0,672 (95% доверительный интервал 0,536–0,808; р=0,022). Чувствительность – 77%, специфичность – 53,3%.

Заключение. Для эффективного лечения больных РА необходимо назначение таких доз МТ, чтобы достигнутый уровень МТПГ4 в эритроцитах был ≥22,5 нмоль/л.

1. Goodman S. Measuring methotrexate polyglutamates.Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep-Oct;28(5 Suppl 61):S24-6. Epub 2010 Oct 28.

2. Tishler M, Caspi D, Graff E, et al. Synovial and serum levels of methotrexate during methotrexate therapy of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1989 Oct;28(5):422-3. doi: 10.1093/rheumatology/28.5.422

3. Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 1996 Mar;30(3):194-210. doi: 10.2165/00003088-199630030-00002

4. Westerhof G, Schornagel J, Kathmann I, et al. Carrier- and receptor-mediated transport of folate antagonists targeting folatedependent enzymes: correlates of molecular-structure and biological activity. Mol Pharmacol. 1995 Sep;48(3):459-71.

5. Hasko G, Cronstein B. Regulation of inflammation by adenosine. Frontiers Immunol. 2013;4:85. doi: 10.33389/fimmunu.2013.00085

6. Wessels JAM, Huizinga TWJ, Guchelaar H-J. Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2008;47(3):249-55. doi: 10.1093/rheumatology/kem279

7. Chan ESL, Cronstein BN. Methotrexate – how does it really work. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(3):175-8. doi: 10/1038/nrrheum.2010.5

8. Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):421-33. doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433

9. Danila MI, Hughes LB, Brown EE, et al. Measurement of erythrocyte methotrexate polyglutamate levels: ready for clinical use in rheumatoid arthritis? Curr Rheumatol Rep. 2010;12(5):342-7. doi: 10.1007/s11926-010-0120-3

10. Dalrymple J, Stamp L, O'Donnell J. Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 Nov;58(11):3299-308. doi: 10.1002/art.24034

11. De Rotte MCFJ, den Boer E, de Jong PHP, et al. Methotrexate polyglutamates in erythrocytes are associated with lower diseaseactivity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:408-14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203725

12. Fransen J, Welsing PMJ, de Keijzer RMH, van Riel PLCM. Disease Activity Scores using C-reactive protein: CRP may replace ESR in the assessment of RA disease activity. Ann Rheum Dis. 2004;62:151.

13. Miroshnichenko I, Baymeeva N. Simultaneous Determination of Antipsychotic Drugs and Their Active Metabolites by LC-MSMS and its Application to Therapeutic Drug Monitoring. J Chromatogr Sci. 2018 Jul 1;56(6):510-7. doi: 10.1093/chromsci/bmy024

14. Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol. 2005;23:S93-9.

15. De Rotte MCFJ, den Boer E, Calasan B, et al. Personalized medicine of methotrexate therapy. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk. 2012;37:50-3.

16. Angelis-Stoforidis P, Vajda FJ, Christophidis N. Methotrexate polyglutamate levels in circulating erythrocytes and polymorphs correlate with clinical efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1999 May-Jun;17(3):313-20.

17. Dervieux T, Greenstein N, Kremer J. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3095-103. doi: 10.1002/art.22129

18. Hobl EL, Jilma B, Erlacher L, et al. A short-chain methotrexate polyglutamate as outcome parameter in rheumatoid arthritis patients receiving methotrexate. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:156-63.

19. Takahashi C, Kaneko Y, Okano Y, et al. Association of erythrocyte methotrexate-polyglutamate levels with the efficacy and hepatotoxicity of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a 76-week prospective study. RMD Open. 2017;3:e000363 doi: 10.1136/rmdopen-2016-000363

20. Stamp L, O'Donnell J, Chapman P. Determinants of red blood cell methotrexate polyglutamate concentrations in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2009 Aug;60(8):2248-56. doi: 10.1002/art.24653

21. Sandhu A, Dhir V, Bhatnagar A, et al. High methotrexate triglutamate level is an independent predictor of adverse effects in asian indian rheumatoid arthritis patients – A preliminary study. Ther Drug Monit. 2017 Apr;39(2):157-63. doi: 10.1097/FTD.0000000000000375