Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения

Выбор препаратов для лечения интерстициального поражения легких (ИПЛ), ассоциированного с системной склеродермией (ССД), в настоящее время очень ограничен. Данные ряда исследований показывают, что ритуксимаб (РТМ) может улучшить функцию легких и уменьшить выраженность фиброза кожи у пациентов с ССД.

Цель данного исследования заключалась в оценке эффективности лечения РТМ после года наблюдения в когорте пациентов с ССД-ассоциированным ИПЛ. Показаниями для назначения РТМ были: 1) неэффективность стандартной терапии ГК и иммуносупрессантами (ИС) или невозможность их применения, 2) ранняя стадия (первые 3 года болезни) с признаками неблагоприятного прогноза, такими как диффузная форма, высокий кожный счет (>14), мужской пол, быстрое прогрессирование со значительным исходным снижением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и/или диффузионной способности легких (ДСЛ), высокая позитивность по антителам к Scl-70.

Материал и методы. Была отобрана группа больных, имеющих не менее двух точек оценки с интервалом от 12 до 18 мес (средний период наблюдения 13±2 мес) и получивших за этот период не менее 1 г РТМ. В исследование был включен 71 пациент с достоверным диагнозом ССД. У 90% больных выявлялось интерстициальное поражение легких по данным МСКТ. Продолжительность заболевания составила 5,6±4,4 года. Позитивность по антителам к Scl-70 выявлена у 73% больных. Средняя кумулятивная доза РТМ составила 1,43±0,6 г, 48 пациентов получили ≤2 г РТМ (группа 1, средняя доза 1,1±0,1 г) и 23 пациента ≥2 г РТМ (группа 2, средняя доза 2,2±0,6 г). До начала лечения РТМ все пациенты получали сопутствующую терапию преднизолоном и 45% – иммуносупрессанты.

Результаты и обсуждение. При оценке результатов врачом хороший эффект терапии отмечался у 52 (73,2%) пациентов, удовлетворительный – у 16 (22,6%), не было эффекта у 3 (4,2%) пациентов. В целом 95,8% больных отметили улучшение разной степени. Достоверные изменения наблюдались в снижении индекса активности заболевания, кожного счета, уровней С-реактивного белка и IgG, числа пациентов с высоким титром антинуклеарного фактора, средней дозы преднизолона, а также в увеличении размера ротовой апертуры, фракции выброса левого желудочка, теста 6-минутной ходьбы. Не было изменений уровня систолического давления в легочной артерии и индекса HAQ. ФЖЕЛ увеличилась с 77,35±19,9 до 82,6±20,7% (p=0,001). Минимально клинически значимое увеличение ФЖЕЛ ≥5% наблюдалось у 41 человека (57,7%). Общее улучшение ФЖЕЛ (ΔФЖЕЛ) достигло 5,24%, при этом изменения были более значимы в группе 2 (ΔФЖЕЛ 8,98%), чем в группе 1 (ΔФЖЕЛ 3,75%; p=0,01). ДСЛ осталась стабильной, но между группами были значимые различия: ΔДСЛ составила 3,75% в группе 2 и, наоборот, уменьшилась в группе 1 (1,6%; p=0005). Профиль безопасности терапии был расценен как хороший и вполне сравнимый как с профилем безопасности иммуносупрессантов, так и с применением РТМ в других исследованиях. Наиболее частыми были инфекционные осложнения, зарегистрированные у 11 человек (15%). Из них инфекции верхних дыхательных путей развились у 7, в одном случае возникла флегмона стопы, в двух случаях – мочевая инфекция и в одном – Herpes zoster.

Заключение. Результаты этого исследования подтверждают данные других работ, которые продемонстрировали положительный эффект РТМ на ИПЛ, ассоциированное с ССД. Нами впервые была продемонстрирована связь позитивной динамики показателей легочных тестов с дозой РТМ.

1. Bosello S, De Luca G, Tolusso B, et al. B cells in systemic sclerosis: a possible target for therapy. Autoimmun Rev. 2011;10(10):624-30. doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.013

2. Yoshizaki A, Sato S. Abnormal B lymphocyte activation and function in systemic sclerosis. Ann Dermatol. 2015;27:1-9. doi: 10.5021/ad.2015.27.1.1

3. Sakkas LL, Dimitrios P, Bogdanos DP. The Role of B cells in the Pathogenesis of systemic sclerosis. IMAJ. 2016;18:516-8.

4. Yoshizaki A. Pathogenic roles of B lymphocytes in systemic sclerosis. Immunol Lett. 2018;195:76-82. doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.002

5. Lafyatis R, Kissin E, York M, et al. B cell depletion with rituximab in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2009;60(2):578-83. doi: 10.1002/art.24249

6. Bosello S, De Santis M, Lama G, et al. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up openlabel trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):54. doi: 10.1186/ar2965

7. Smith V, van Praet JT, Vandooren B, et al. Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):193-7. doi: 10.1136/ard.2008.095463

8. Smith V, Piette Y, van Praet JT, et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol. 2013;40(1):52-5. doi: 10.3899/jrheum.120778

9. Giuggioli D, Lumetti F, Colaci M, et al. Rituximab in the treatment of patients with systemic sclerosis. Our experience and review of the literature. Autoimmun Rev. 2015;14(11):1072-8. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.008

10. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ и др. Анти-В-клеточная терапия при системных аутоиммунных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506 [Ananieva LP, Soloviyov SK, Beketova TV, et al. Anti-B-cell therapy at immune inflammatory rheumatic diseases: efficacy and tolerability in 229 patients. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):495-506 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-495-506

11. Elhai M, Meune C, Avouac J, et al. Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatol (Oxford). 2012;51:1017-26. doi: 10.1093/rheumatology/ker269

12. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1747-55. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424

13. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, et al Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):754-63. doi: 10.1136/ard.2006.062901

14. Gazi H, Pope JE, Clements P, et al. Outcome measurements in scleroderma: results from a delphi exercise. J Rheumatol. 2007;34:501-9.

15. Clements PJ, Hurwitz EL, Wong WK, et al. Skin thickness score as a predictor and correlate of outcome in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2000;43:2445-54. doi: 10.1002/1529-0131(200011)43:11<2445::AID-ANR11>3.0.CO;2-Q

16. Khanna D, Furst DE, Hays RD, et al. Minimally important difference in diffuse systemic sclerosis: results from the D-penicillamine study. Ann Rheum Dis. 2006;65:1325-9. doi: 10.1136/ard.2005.050187

17. Vallentini G, Della Rossa A, Bombardier S, et al. European multicentre study of define disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60:592-8. doi: 10.1136/ard.60.6.592

18. Behr J, Furst DE. Pulmonary function tests. Rheumatology (Oxford). 2008;47(5):65-7. doi: 10.1093/rheumatology/ken313

19. Khanna D, Seibold J, Goldin J, et al. Interstitial lung disease points to consider for clinical trials in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2017;56(5):27-32. doi: 10.1093/rheumatology/kex203

20. Kafaja S, Clements PJ, Wilhalme H, et al. Reliability and minimal clinically important differences of forced vital capacity: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(5):644-52. doi: 10.1164/rccm.201709-1845OC

21. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1):111-7. doi: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102

22. Dass S, Rawstron AC, Vital EM, et al. Highly sensitive B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:2993-9. doi: 10.1002/art.23902

23. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009;68(5):620-9. doi: 10.1136/ard.2008.096677

24. Khanna D, Distler JHW, Sandner P, et al. Emerging strategies for treatment of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2016;1:186-93. doi: 10.5301/jsrd.5000207

25. Sakkas LI, Bogdanos DP. Systemic sclerosis: New evidence reinforces the role of B cells. Autoimmune Rev. 2016;15:155-61. doi: 10.1016/j.autrev.2015.10.005

26. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, et al. Effect of long-term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients with diffuse systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(2 Suppl 71):17-22.

27. Jordan S, Distler JH, Maurer B, et al; EUSTAR Rituximab study group. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis. 201;74(6):1188-94. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

28. Lepri G, Avouac J, Airo P, et al. Effects of rituximab in connective tissue disorders related interstitial lung disease. Clin Exp Rheumatol. 2016;34 Suppl 100(5):181-5.

29. Boonstra M, Meijs J, Dorjee AL, Marsan NA. Rituximab in early systemic sclerosis. RMD Open. 2017;3(2):384. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000384. eCollection 2017.

30. Bosello SL, De Luca G, Rucco M, et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(4):428-36.

31. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, et al. A multicenter, open-label, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):625-31.

32. Adler S, Huscher D, Siegert E, et al. Systemic sclerosis associated interstitial lung disease – individualized immunosuppressive therapy and course of lung function: results of the EUSTAR group. Arthritis Res Ther. 2018;20:17. doi: 10.1186/s13075-018-1517

33. Lee JJ, Pope JE. Diagnosis and management of systemic sclerosis: a practical approach. Drug. 2016;76:203-13. doi: 10.1007/s40265-015-0491-x

34. Schioppo T, Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. Drug Des Devel Ther. 2017;11:2891-904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

35. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекоменда- ции. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya. [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p. (In Russ.)].

36. Merkel PA, Silliman NP, Clements P, et al. Patterns and predictors of change in outcome measures in clinical trials in scleroderma: an individual patient meta-analysis of 629 subjects with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2012;64:3420-9. doi: 10.1002/art.34427

37. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, et al. Scleroderma renal crisis: patient characteristics and long-term outcomes. QJM. 2007;100:485-94. doi: 10.1093/qjmed/hcm052

38. Thiebaut M, Launay D, Riviere S, et al. Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev. 2018;17(6):582-7. doi: 10.1016/j.autrev.2017.12.010

39. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, et al. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trail of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum. 2006;54(12):3962-70. doi: 10.1002/art.22204

40. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Eng J Med. 2006;354(25):2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120

41. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate Mofetil versus Oral Cyclophosphamide in Scleroderma-related Interstitial Lung Disease: Scleroderma Lung Study II (SLS-II), a doubleblind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-19. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7

42. Morgan C, Knight C, Lunt M, et al. Predictors of end stage lung disease in a cohort of patients with scleroderma. Ann Rheum Dis. 2003;62:146-50. doi: 10.1136/ard.62.2.146

43. Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1581-6. doi: 10.1164/rccm.2106012

44. Colp CR, Riker J, Williams MH Jr. Serial changes in scleroderma and idiopathic interstitial lung disease. Arch Intern Med. 1973;132(4):506-15. doi: 10.1001/archinte.1973.03650100028006

45. Greenwald GI, Tashkin DP, Gong H, et al. Longitudinal changes in lung function and respiratory symptoms in progressive systemic sclerosis. Prospective study. Am J Med. 1987;83(1):83-92. doi: 10.1016/0002-9343(87)90501-8

46. Schneider PD, Wise RA, Hochberg MC, Wigley FM. Serial pulmonary function in systemic sclerosis. Am J Med. 1982;73:385-94. doi: 10.1016/0002-9343(82)90732-X

47. Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1994;37:1283-9. doi: 10.1002/art.1780370903

48. Assassi S, Sharif R, Lasky RE, et al. Predictors of interstitial lung disease in early systemic sclerosis: a prospective longitudinal study of the GENISOS cohort. Arthritis Res Ther. 2010;12:166. doi: 10.1186/ar3125

49. Man A, Davidyock T, Ferguson LT, et al. Changes in forced vital capacity over time in systemic sclerosis: application of group-based trajectory modelling. Rheumatology (Oxford). 2015;54(8):1464-71. doi: 10.1093/rheumatology/kev016

50. Khanna D, Tseng CH, Farmani N, et al. Clinical course of lung physiology in patients with scleroderma and interstitial lung disease: analysis of the Scleroderma Lung Study Placebo Group. Arthritis Rheum. 2011;63(10):3078-85. doi: 10.1002/art.30467

51. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE. Scleroderma Algorithm Group. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheum. 2018;70(11):1820-8. doi: 10.1002/art.40560. Epub 2018 Sep 17.

52. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909

53. Saunders P, Tsipouri V, Keir GJ, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for the treatment of connective tissue disease associated interstitial lung disease (RECITAL): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2017;18:275-86. doi: 10.1186/s13063-017-2016-2