Динамические изменения уровня N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ингибитором рецепторов интерлейкина 6

Цель исследования – изучить влияние  терапии ингибитором рецепторов  интерлейкина 6 тоцилизумабом (ТЦЗ)  на динамику  уровня N-терминального фрагмента  предшественника мозгового натрийуретического пептида В-типа (NT-proBNP) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) в течение 12-месячного периода наблюдения.

Материал и методы. Обследован  31 пациент с РА (26 женщин  и 5 мужчин) с неэффективностью и/или непереносимостью базисных противовоспалительных препаратов  (БПВП); медиана возраста составила 54 [45; 61] года; продолжительности болезни – 110 [62; 168] мес; DAS28 – 6,2 [5,1; 7,1]; SDAI – 35,0 [23,9; 51,0], CDAI – 30,0 [21,0; 42,0], все больные были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ),  84% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Внесуставные  проявления выявлялись  у 54% больных. В исследование не включались  пациенты  с РА, имеющие  хроническую сердечную недостаточность. У больных РА обнаружена  высокая частота традиционных факторов  риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ):  артериальная гипертензия – у 75%, дислипидемия – у 61%, курение – у 17%, избыточная масса тела – у 61%, отягощенная наследственность по ССЗ – у 36%, гиподинамия – у 68% больных. Ишемическую болезнь сердца диагностировали у 11% пациентов. В 45% случаев отмечена неэффективность  трех и более БПВП, в 55% – непереносимость предшествовавшей терапии БПВП. Пациенты получали ТЦЗ по 8 мг/кг каждые 4 нед: 39% – в виде монотерапии, 61% – в комбинации с метотрексатом (МТ), медиана дозы 20 [18; 25] мг/нед.  Оценка  уровня NT-proBNP проведена  у всех пациентов с РА до начала терапии и после 12 мес лечения ТЦЗ.

Результаты и обсуждение. Через 12 мес после назначения ТЦЗ у 54% пациентов отмечалась ремиссия  заболевания (DAS28 <2,6), у 46% – низкая  активность  (2,6≤ DAS28 <3,2), выявлено  снижение  медианы DAS28 с 6,2 [5,1; 7,1] до 2,7 [1,5; 3,3] (р<0,01),  СОЭ с 38 [24; 54] до 8 [4; 16] мм/ч  (р<0,01),  уровня СРБ с 27 [10; 49] до 0,5 [0,2; 0,7] мг/л (р<0,01) и NT-proBNP с 75,8 [43,0; 100,7] до 37,8 [25,1; 78,5] пг/мл  (р=0,01), хотя частота обнаружения его повышенных значений (≥100 пг/мл)  не изменилась (13%). Обнаружена  корреляция ΔNT-proBNP  с ΔСОЭ (r=0,43;  p<0,05) и с ΔСРБ (r=0,46;  p<0,05). Связи между ΔNT-proBNP, индексами активности РА, РФ и АЦЦП крови не было. Уровень NT-proBNP у больных, получающих монотерапию ТЦЗ и комбинацию  ТЦЗ+МТ, существенно  не различался.

Заключение. После 12 мес лечения на фоне подавления активности РА выявлено  снижение  уровня NT-proBNP  как при монотерапии ТЦЗ,  так и при использовании комбинации ТЦЗ с МТ. Снижение концентрации NT-proBNP ассоциировалось с уменьшением острофазовых  показателей (уровня СРБ и СОЭ). Контроль активности РА приводит к снижению повреждающего  действия воспаления на миокард.

1. Berger R, Moertl D, Sieglinde P, et al. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide-Guided, Intensive Patient Management in Addition to Multidisciplinary Care in Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2010;55:645. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.08.078

2. Roger VL. Epidemiology of heart failure. Circ Res. 2013;113:646-59. https://doi.org/10.1161/circresaha.113.300268

3. Cameron VA, Rademaker MT, Ellmers LJ, et al. Atrial and brain natriuretic peptide expression after myocardial infarction in sheep: ANP is synthesized by fibroblast infiltration the infarct. Endocrinology. 2000;141:4690-7. https://doi.org/10.1210/endo.141.12.7847

4. Di Angelantonio E, Chowdhury R, Sarwar N, et al. B-type natriuretic peptides and cardiovascular risk: systematic review and meta-analysis of 40 prospective studies. Circulation. 2009;120:2177-87. https://doi.org/10.1161/circulationaha.109.884866

5. Welsh P, Tuckwell K, McInnes IB, Sattar N. Effect of IL-6 receptor blockade on high-sensitivity troponin T and NT-proBNP in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2016 Nov;254:167-71. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.016

6. Avouac J, Meune C, Chenevier-Gobeaux C, et al. Inflammation and disease activity are associated with high circulating cardiac markers in rheumatoid arthritis independently of traditional cardiovascular risk factors. J Rheumatol. 2014;41:248-55. https://doi.org/10.3899/jrheum.130713

7. Sö dergren A, Karp K, Bengtsson C, et al. The extent of subclinical atherosclerosis is partially predicted by the inflammatory load: a prospective study over 5 years in patients with rheumatoid arthritis and matched controls. J Rheumatol. 2015;42:935-42. https://doi.org/10.3899/jrheum.140694

8. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-9 https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-590-599

9. Held C, White HD, Stewart RA, et al. Inflammatory biomarkers interleukin-6 and C-reactive protein and outcomes in stable coronary heart disease: Experiences from the STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy) Trial. J Am Heart Assoc. 2017 Oct 24;6(10). pii: e005077. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.005077

10. Meissner Y, Zink A, Kekow J, et al. Impact of disease activity and treatment of comorbidities on the risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2016 Aug 5;18(1):183. https://doi.org/10.1186/s13075-016-1077-z

11. Batko B, Urbanski K, Swierkot J, et al. Comorbidity burden and clinical characteristics of patients with difficult-to-control rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2019 May 10. https://doi.org/10.1007/s10067-019-04579-1

12. Yokoe I, Kobayashi H, Kobayashi Y, et al. Impact of tocilizumab on N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in patients with active rheumatoid arthritis without cardiac symptoms. Scand J Rheumatol. 2018 Sep;47(5):364-70. https://doi.org/10.1080/03009742.2017.1418424

13. Клинические рекомендации Российского кардиологического общества. 2018 г. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение Available from: http://scardio.ru/content/Guidelines/Chronic(CHF)andacutedecompensated(ADHF).pdf

14. Кириллова ИГ, Новикова ДС, Попкова ТВ и др. Уровень N-концевого натрийуретического пептида и диастолическая дисфункция у больных ранним ревматоидным артритом до назначения базисных противовоспалительных препаратов. Терапевтический архив. 2016;(5):19-26. https://doi.org/10.17116/terarkh201688519-26

15. Targonska-Stepniak B, Majdan M. Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide as a prognostic marker in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2011;30:61-9. https://doi.org/10.1007/s10067-010-1622-0

16. Tomas L, Lazurova I, Oetterova M, et al. Left ventricular morphology and function in patients with rheumatoid arthritis. Wien Klin Wochenschr. 2013 May;125(9-10):233-8. https://doi.org/10.1007/s00508-013-0349-8

17. Schau T, Gottwald M, Arbach O, et al. Increased prevalence of diastolic heart failure in patients with rheumatoid arthritis correlates with active disease, but not with treatment type. J Rheumatol. 2015 Nov;42(11):2029-37. https://doi.org/10.3899/jrheum.141647

18. Bissell LA, Erhayiem B, Fent G, et al. Carotid artery volumetric measures associate with clinical ten-year cardiovascular (CV) risk scores and individual traditional CV risk factors in rheumatoid arthritis; a carotid-MRI feasibility study. Arthritis Res Ther. 2018 Dec 3;20(1):266. https://doi.org/10.1186/s13075-018-1761-2

19. Lianza AC, Aikawa NE, Moraes JC, et al. Long-term evaluation of cardiac function in juvenile idiopathic arthritis under anti-TNF therapy. Clin Exp Rheumatol. 2014 Sep-Oct;32(5):754-9.

20. Breunig M, Kleinert S, Lehmann S, et al. Simple screening tools predict death and cardiovascular events in patients with rheumatic disease. Scand J Rheumatol. 2018 Mar;47(2):102-9. https://doi.org/10.1080/03009742.2017.1337924

21. Armstrong DJ, Gardiner PV, O'Kane MJ. Rheumatoid arthritis patients with active disease and no history of cardiac pathology have higher Brain Natriuretic Peptide (BNP) levels than patients with inactive disease or healthy control subjects. Ulster Med J. 2010;79:82-4. PMCID: PMC2993131

22. Biskup M, Biskup W, Majdan M, Targonska-Stepniak B. Cardiovascular system changes in rheumatoid arthritis patients with continued low disease activity. Rheumatol Int. 2018 Jul;38(7):1207-15. https://doi.org/10.1007/s00296-018-4053-x

23. Mirjafari H, Welsh P, Verstappen SM, et al. N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) and mortality risk in early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Registry (NOAR). Ann Rheum Dis. 2014;73(4):684-90. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202848

24. Redfield M, Rodeheffer R, Jacobsen S, et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender. J Am Coll Cardiol. 2002;40:976-82. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(02)02059-4

25. Alehagen U, Goetze JP, DahlstrЪm U. Reference intervals and decision limits for Btype natriuretic peptide (BNP) and its precursor (Nt-proBNP) in the elderly. Clin Chim Acta. 2007;382:8-14. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.03.005

26. Giles JT, Fert-Bober J, Park J, et al. Myocardial citrullination in rheumatoid arthritis: a correlative histopathologic study. Arthritis Res Ther. 2012 Feb 24;14(1):R39. https://doi.org/10.1186/ar3752

27. Ma KK, Ogawa T, de Bold AJ. Selective upregulation of cardiac brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels by pro-inflammatory cytokines and by conditioned medium derived from mixed lymphocyte reactions via p38 MAP kinase. J Mol Cell Cardiol. 2004;36:505-13. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2004.01.001

28. Jarai R, Kaun C, Weiss TW, et al. Human cardiac fibroblasts express B-type natriuretic peptide: fluvastatin ameliorates its upregulation by interleukin-1alpha, tumour necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta. J Cell Mol Med. 2009;13:4415-21. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00704.x

29. Bradham WS, Ormseth MJ, Oeser A, et al. Insulin resistance is associated with increased concentrations of NT-proBNP in rheumatoid arthritis: IL-6 as a potential mediator. Inflammation. 2014;37:801-8. https://doi.org/10.1007/s10753-013-9799-4

30. Emdin M, Passino C, Prontera C, et al. Cardiac natriuretic hormones, neuro-hormones, thyroid hormones and cytokines in normal subjects and patients with heart failure. Clin Chem Lab Med. 2004;42:627-36. https://doi.org/10.1515/CCLM.2004.108

31. Passino C, Poletti R, Fontana M, et al. Clinical relevance of noncardiac determinants of natriuretic peptide levels. Clin Chem Lab Med. 2008;46(11):1515-23. https://doi.org/10.1515/CCLM.2008.293

32. Fan Y, Ye J, Shen F, et al. Interleukin 6 stimulates circulating blood-derived endothelial progenitor cell angiogenesis in vitro. J Cereb Blood Metab. 2008;28(1):90-8. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600509

33. Erbs S, Hollriegel R, Linke A, et al. Exercise training in patients with advanced chronic heart failure (NYHA IIIb) promotes restoration of peripheral vasomotor function, induction of endogenous regeneration, and improvement of left ventricular function. Circ Heart Fail. 2010;3(4):486-94. https://doi.org/10.1161/CIRCHEART-FAILURE.109.868992

34. Herbrig K, Haensel S, Oelschlaegel U, et al. Endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis is asociated with a reduced number and impaired functions of endothelial progenitor cells. Ann Rheum Dis. 2006;65(2):157-63. https://doi.org/10.1136/ard.2005.035378

35. Cesari F, Caporale R, Marcucci R, et al. NT-proBNP and the anti-inflammatory cytokines are correlated with endothelial progenitor cells' response to cardiac surgery. Atherosclerosis. 2008 Jul;199(1):138-46. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.09.045

36. Berezin AE, Kremzer AA, Martovitskaya YV, et al. Pattern of endothelial progenitor cells and apoptotic endothelial cell-derived microparticles in chronic heart failure patients with preserved and reduced left ventricular ejection fraction. EBioMedicine. 2016 Jan 20;4:86-94. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.01.018

37. Kobayashi H, Kobayashi Y, Giles JT, et al. Tocilizumab treatment increases left ventricular ejection fraction and decreases left ventricular mass index in patients with rheumatoid arthritis without cardiac symptoms: assessed using 3.0 tesla cardiac magnetic resonance imaging. J Rheumatol. 2014;41:1916-21. https://doi.org/10.3899/jrheum.131540

38. Peters MJ, Welsh P, McInnes IB, et al. TNF{alpha} blockade therapy reduces circulating NT-proBNP levels in RA patients with active disease: results from a prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2010 Apr 7. https://doi.org/10.1136/ard.2009.119412

39. Bissell LA, Hensor EM, Kozera L, et al. Improvement in insulin resistance is greater when infliximab is added to methotrexate during intensive treatment of early rheumatoid arthritis-results from the IDEA study. Rheumatology (Oxford). 2016 Dec;55(12):2181-90. Epub 2016 Sep 16. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kew306

40. Кириллова ИГ, Новикова ДС, Попкова ТВ и др. Влияние противоревматической терапии на уровень N-терминального натрийуретического пептида у больных ранним ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3):328-32 https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-328-332

41. Gualtierotti R. Understanding cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: Still a long way to go. Atherosclerosis. 2017 Jan;256:123-4. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.11.009