Клинико-лабораторная характеристика больных системной склеродермией, позитивных по антителам к рибонуклеопротеину

Среди пациентов, соответствующих критериям системной склеродермии (ССД),  имеется подгруппа больных, у которых не выявляются специфичные для ССД антиядерные антитела, но имеются антитела к рибонуклеопротеину (анти-U1РНП). Клиническое значение  этого вида антиядерных антител при ССД не ясно. Наличие анти-U1РНП представляет  большой интерес, так как они не только присутствуют при других ревматических заболеваниях, но и рассматриваются как маркер смешанного заболевания соединительной ткани.

Цель исследования – выявить частоту анти-U1РНП у больных ССД и дать клиническую и лабораторную  характеристику  больных, позитивных по этим антителам.

Материал и методы. Обследовано  330 больных, соответствующих критериям ССД (ACR/EULAR 2013), наблюдавшихся в ФГБНУ  НИИР им. В.А. Насоновой в период с 2012 по 2017 г. Анти-U1РНП определялись иммуноферментным методом (референсные значения 0–25 Ед/мл).

Результаты и обсуждение. Анти-U1РНП обнаружены  у 65 (19,7%) больных ССД (85% были высокопозитивными, 15% – низкопозитивными). Группа включала 8 мужчин и 57 женщин, средний возраст – 46±14 лет. Давность болезни составила 11±7,9 года. Поражение кожи было минимальным, 59 (91%) больных имели лимитированную форму болезни с наличием  отека кистей (склередема) в 40% и склеродактилии – в 60% случаев. Феномен Рейно присутствовал у всех больных. В половине  случаев наблюдались  периферические ишемические нарушения:  дигитальные  рубчики и/или язвочки  (43%), а также некрозы  и язвы других локализаций, которые встречались  относительно редко (8%). Интерстициальное поражение  легких (ИПЛ)  было обнаружено  в 63% случаев. Повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) ≥40 мм рт. ст. по данным эхокардиографии  (ЭхоКГ) выявлено  в 26% случаев и преимущественно ассоциировалось с наличием  ИПЛ,  у трех больных была подтверждена легочная артериальная гипертензия. Поражение пищевода было обнаружено у 61% пациентов. У трети больных имелись признаки склеродермической кардиопатии. Особенностью группы являлось частое поражение  опорно-двигательного аппарата: суставов (артралгии  и/или синовиты  в 65% случаев) и мышц (миопатия слабой или умеренной  степени выраженности у 43% больных). Нередко повышались СОЭ и уровень С-реактивного белка. Частым было сочетание  с синдромом  Шегрена  (у трети больных). Не было зафиксировано ни одного случая склеродермической почки, средние показатели  функции почек были в пределах нормальных величин, однако у 17% больных скорость  клубочковой фильтрации была ниже 80 мл/мин/м². Все больные были позитивны по антинуклеарному фактору (Hep-2), кроме того, выявлялись  ревматоидный  фактор (22%), антитела к Ro/SS-A  (41%), La/SS-B (18%), двуспиральной ДНК (42%), Scl70 (7%), антицентромерным антителам (9%); 39 из 55 (71%) высокопозитивных по анти-U1РНП больных соответствовали критериям смешанного заболевания соединительной ткани, предложенным R. Kasukawa и соавт. (1987). Заключение. Проведенное исследование позволяет  обсуждать наличие  особого фенотипа ССД, отличающегося своеобразными клиническими проявлениями на фоне гиперпродукции анти-U1РНП.

1. Гусева НГ. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. Москва: Медицина; 1993.

2. Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: Predictive value for clinical evaluation and prognosis. J Dermatol. 2010;37:42-53. doi: 10.1111/j.1346-8138.2009.00762.x

3. Kuwana M. Circulating anti-nuclear antibodies in systemic sclerosis: utility in diagnosis and disease subsetting. J Nippon Med Sch. 2017;84(2):56-63. doi: 10.1272/jnms.84.56

4. Ананьева ЛП, Александрова ЕН. Аутоантитела при системной склеродермии: спектр, клинические ассоциации и прогностическое значение. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):86-99. doi: 10.14412/1995-4484-2016-86-99

5. Hamaguchi Y, Kodera M, Matsushita T, et al. Clinical and immunological predictors of scleroderma renal crisis for Japanese systemic sclerosis patients with anti-RNA polymerase III autoantibodies. Arthritis Rheum. 2015;67:1045-52. doi: 10.1002/art.38994

6. Moinzadeh P, Fonseca C, Hellmich M, et al. Association of anti-RNA polymerase III autoantibodies and cancer in scleroderma. Arthritis Res Ther. 2014;16:R53. doi: 10.1186/ar4486

7. Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов ЕЛ. Современные подходы к лабораторной диагностике ревматических заболеваний: роль молекулярных и клеточных биомаркеров. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):324-38. doi: 10.14412/1995-4484-2016-324-338

8. Jung M, Baron M, Hudson M, et al. Myopathy is a poor prognostic feature in systemic sclerosis: results from the Canadian Scleroderma Research Group (CSRG) cohort. Scand J Rheumatol. 2014;43(3):217-20. doi: 10.3109/03009742.2013.868512

9. Hoffmann AM, Gunnarsson R, Garen T, et al. Performance of the 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Systemic Sclerosis (SSc) in Large, Well-defined Cohorts of SSc and Mixed Connective Tissue Disease. J Rheumatol. 2015;42;60-3. doi: 10.3899/jrheum.140047

10. Mehra S, Walker J, Patterson K, Fritzler MJ. Autoantibodies in systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2013;12:350-4. doi: 10.1016/j.autrev.2012.05.011

11. Graf SW, Hakendorf P, Lester S, et al. South Australian Scleroderma Register: autoantibodies aspredictive biomarkers of phenotype and outcome. Int J Rheum Dis. 2012;15:102-9. doi: 10.1111/j.1756-185X.2011.01688.x

12. Krzyszczak ME, Li Y, Ross SJ, et al Gender and ethnicity differences in the prevalence of scleroderma-related autoantibodies. Clin Rheumatol. 2011 Oct;30(10):1333-9. doi: 10.1007/s10067-011-1751-0

13. Hamaguchi Y, Hasegawa M, Fujimoto M, et al. The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol. 2008;158(3):487-95. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08392.x

14. Steen VD. Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2005;35:35-42. doi: 10.1016/j.semarthrit.2005.03.005

15. Reveille JD, Fischbach M, McNearney T, et al. Systemic sclerosis in 3 US ethnic groups: a comparison of clinical sociodemographic, serologic, and immunogenetic determinants. Semin Arthritis Rheum. 2001;30:332-46. doi: 10.1053/sarh.2001.20268

16. Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, et al. Clinical and prognostic associations based on serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1994;37:75-83. doi: 10.1002/art.1780370111

17. Vlachoyiannopoulos PG, Guials A, Tzioufas G, Moutsopoulos HM. Predominance of IgM anti-U1RNP antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Brit J Rheumatol. 1996;35:534-41. doi: 10.1093/rheumatology/35.6.534

18. Hoffman RW, Sharp GC, Deutscher SL. Analysis of anti-U1 RNA antibodies in patients with connective tissue disease. Association with HLA anc clinical manifestations of disease. Arthritis Rheum. 1995;38:1837-44. doi: 10.1002/art.1780381218

19. Brahms H, Raker VA, van Venrooij WJ, Lü hrmann R. A major, novel systemic lupus erythematosus autoantibody class recognizes the E, F, and G Sm snRNP proteins as an E-F-G complex but not in their denatured states. Arthritis Rheum. 1997;40:672-82. doi: 10.1002/art.1780400412

20. Van Venrooij WJ, Pruijn GJ. Ribonucleoprotein complexes as autoantigens. Curr Opin Immunol. 1995;7:819-24. doi: 10.1016/0952-7915(95)80054-9

21. Carpintero MF, Martinez L, Fernandez I, et al. Diagnosis and risk stratification in patients with anti-RNP autoimmunity. Lupus. 2015;0:1-10. doi: 10.1177/0961203315575586

22. Lokesh S, Kadavanu T, Raghupathy, et al. A Rare Case of Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) with Intricate Features of Lupus, Polymyositis and Rheumatoid Arthritis Presenting with Severe Myositis. J Clin Diagn Res. 2015 Mar;9(3):OD05-OD07.

23. Ambrose N, Morgan TA, Galloway J, et al. Differences in disease phenotype and severity in SLE across age groups on behalf of the UK JSLE Study Group. Lupus. 2016;25:1542-50. doi: 10.1177/0961203316644333

24. Faria AC, Barcellos KS, Andrade LE. Longitudinal fluctuation of antibodies to extractable nuclear antigens in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2005;32:1267-72.

25. Hoffman IEA, Peene I, Meheus L, et al. Specific antinuclear antibodies are associated with clinical features in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2004;63:1155-8. doi: 10.1136/ard.2003.013417

26. Koenig M, Fritzler MJ, Targoff IN, et al. Heterogeneity of autoantibodies in 100 patients with autoimmune myositis: insights into clinical features and outcomes. Arthritis Res Ther. 2007;9:78. doi: 10.1186/ar2276

27. Smeenk RJT, Feltkamp TEW. Anti-nuclear antibodies. In: Delves PJ, Roitt IM, eds. Encyclopedia of Immunology. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 1998. P. 125-33.

28. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, et al. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen. Am J Med. 1972;52:148-59. doi: 10.1016/0002-9343(72)90064-2

29. Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from a long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2017;19:284. doi: 10.1186/s13075-017-1494-7

30. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, et al. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30:95-111. doi: 10.1016/j.berh.2016.03.002

31. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47.

32. Brennan P, Silman A, Black C. And the UK Scleroderma Study Group. Realiability of skin score measures in scleroderma. Br J Rheum. 1992;31:457-60. doi: 10.1093/rheumatology/31.7.457

33. Kendall FP, Kendall McCreary E, Provance PG. Muscles: Testing and function. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1993. 288 p.

34. Kasukawa R, Tojo T, Miyawaki S, et al. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. In: Kasukawa R, Sharp GC, eds. Mixed connective tissue disease and anti-nuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division); 1987. P. 41-7.

35. Иванова СМ, Иванова ММ, Сперанский АИ. Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам при ревматических заболеваниях. Терапевтический архив. 1980;(6):59-62.

36. Десинова ОВ, Старовойтова МН, Гусева ИА и др. Особенности перекрестной формы системной склеродермии с ревматоидным артритом (ССД-РА overlap-синдром). Научно-практическая ревматология. 2007;45(4):18-23. doi: 10.14412/1995-4484-2007-18-23

37. Steen V, Domsic RT, Lucas M. A clinical and serologic comparison of African American and Caucasian patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2986-94. doi: 10.1002/art.34482

38. Старовойтова МН, Десинова ОВ, Конева ОА и др. Профиль аутоантител при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(4):418-23. doi: 10.14412/1995-4484-2016-418-423

39. Varga J, Wigley FM. Scleroderma - Systemic Sclerosis. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, et al, eds. Clinical Immunology: Principles and Practice. 5th ed. Elsevier; 2019. P. 743-55.

40. Bellando-Randone S, Matucci-Cerinic M. From Raynaud`s phenomenon to very early diagnosis of systemic sclerosis. The VEDOSS approach. Curr Rheumatol Rev. 2013;9(4):245-8. doi: 10.2174/157339710904140417124819