Экспрессия интерферон-стимулированных генов (интерфероновый «автограф») у пациентов с ревматоидным артритом: предварительные результаты

Цель исследования. Оценить экспрессию интерферон-стимулированных генов у пациентов с ревматоидным артритом (РА).

Материал и методы. Обследовано 20 больных с РА. Все пациенты получали терапию метотрексатом в стабильной дозе (Ме 15 [10-17,5] мг) не менее 4 недель. Для оценки интерферонового «автографа» (TypeIIFNGeneSignature - IFNGS) были отобраны пять генов (IFI44L, MX1, IFIT1, RSAD2, EPSTI1). Экспрессию IFI44L и IFIT1 определить не удалось, и в дальнейшем анализе учитывались три гена - MX1, EPSTI1, RSAD2.

Результаты. Исходный уровень экспрессии MX1 - 11,48 [5,45-19,38], EPSTI1 - 12,83 [5,62-19,64], RSAD2 -5,16 [2,73-10,4] и IFNGS - 10,3 [5,18-17,12] у пациентов с РА был достоверно выше по сравнению со здоровыми донорами - 1,26 [0,73-1,6], 1,06 [0,81-1,48], 0,93 [0,72-1,19] и 1,09 [0,92-1,42] соответственно (р<0,05). IFNGS был обнаружен у 15 (75%) пациентов, отсутствовал - у 5 (15%) больных. Выявлена позитивная корреляционная взаимосвязь IFNGS и уровня экспрессии EPSTI1 с длительностью терапии метотрексатом (r=0,46, р=0,03). Среди пациентов, получавших метотрексат более одного года, отмечалась тенденция к более высокому уровню экспрессии EPSTI1 (10,74 [12,6-32,8]) и ИФН score (16,2 [8,9-38,3]) по сравнению с больными, принимавшими метотрексат менее года (9,67 [5,4-14,2] и 7,9 [4,5-13,4]; (р=0,06).

Заключение. Предварительные результаты по оценке IFNGS свидетельствуют о повышенной экспрессии интерферон-стимулированных генов у пациентов с РА, что может иметь значение для прогнозирования течения заболевания и персонификации терапии.

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. DOI: 10.1038/nrdp.2018.1

2. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017;389(10086):2328-2337. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1

3. Lewis MJ, Barnes MR, Blighe K, Goldmann K, Rana S, Hackney JA, et al. Molecular portraits of early rheumatoid arthritis identify clinical and treatment response phenotypes. Cell Rep. 2019;28(9):2455-2470.e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.091

4. McGonagle D, Watad A, Savic S. Mechanistic immunological based classification of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2018;17(11):1115-1123. DOI: 10.1016/j.autrev.2018.06.001

5. Насонов Е.Л., Авдеева А.С. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461. DOI: 10.14412/1995-4484-2019-452-461

6. Psarras A, Emery P, Vital EM. Type I interferon-mediated autoimmune diseases: pathogenesis, diagnosis and targeted therapy. Rheumatology (Oxford). 2017;56(10):1662-1675. DOI: 10.1093/rheumatology/kew431

7. Muskardin TLW, Niewold TB. Type I interferon in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(4):214-228. DOI: 10.1038/nrrheum.2018.31

8. Banchereau R, Cepika AM, Banchereau J, Pascual V. Understanding human autoimmunity and autoinflammation through transcriptomics. Annu Rev Immunol. 2017;35:337-370. DOI: 10.1146/annurev-immunol-051116-052225

9. Schneider WM, Chevillotte MD, Rice CM. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annu Rev Immunol. 2014;32:513-545. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120231

10. Lubbers J, Brink M, van de Stadt LA, Vosslamber S, Wasseling JG, van Schaardenburg D, et al. The type I IFN signature as a biomarker of preclinical rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(5):776-80. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202753

11. van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, Voskuyl AE, Rustenburg F, Baggen JM, et al. Rheumatoid arthritis subtypes identified by genomic profiling of peripheral blood cells: assignment of a type I interferon signature in a subpopulation of patients. Ann Rheum Dis. 2007;66(8):1008-14. DOI: 10.1136/ard.2006.063412

12. De Jong TD, Blits M, de Ridder S, Vosslamber S, Wolbink G, Nurmohamed MT, et al. Type I interferon response gene expression in established rheumatoid arthritis is not associated with clinical parameters. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):290. DOI: 10.1186/s13075-016-1191-y

13. De Jong TD, Snoek T, Mantel E, van der Laken CJ, van Vollen-hoven RF, Lems WF. Dynamics of the type I interferon response during immunosuppressive therapy in rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2019;10:902. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00902

14. Rodriguez-Carrio J, Alperi-LOpez M, Lopez P, Ballina-Garcia FJ, Suarez A. Heterogeneity of the type I interferon signature in rheumatoid arthritis: A potential limitation for its use as a clinical biomarker. Front Immunol. 2018;8:2007. DOI: 10.3389/fimmu.2017.02007

15. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham III CO, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. DOI: 10.1002/art.27584

16. Rodriguez-Carrio J, LOpez P, Alperi-LOpez M, Caminal-Montero L, Ballina-Garcia FJ, Sudrez A. IRF4 and IRGs delineate clinically relevant gene expression signatures in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2019;9:3085. DOI: 10.3389/fimmu.2018.03085

17. Raterman HG, Vosslamber S, de Ridder S, Nurmohamed MT, Lems WF, Boers M. The interferon type I signature towards prediction of non-response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2012;14(2):R95. DOI: 10.1186/ar3819

18. Thurlings RM, Boumans M, Tekstra J, van Roon JA, Vos K, van Westing DM, et al. Relationship between the type I interferon sig nature and the response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2010;62 (12):3607-14. doi: 10.1002/art.27702.

19. Cooles FAH, Anderson AE, Lendrem DW, Norris J, Pratt AG, Hilkens CMU, et al. The interferon gene signature is increased in patients with early treatment-naive rheumatoid arthritis and predicts a poorer response to initial therapy. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):445-448.e4. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.08.026

20. de Jong TD, Vosslamber S, Blits M, Wolbink G, Nurmohamed MT, van der Laken CJ. Effect of prednisone on type I interferon signature in rheumatoid arthritis: Consequences for response prediction to rituximab. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):78. DOI: 10.1186/s13075-015-0564-y

21. van Baarsen LG, Wijbrandts CA, Rustenburg F, Cantaert T, van der Pouw Kraan TCTM, Baeten DL, et al. Regulation of IFN response gene activity during infliximab treatment in rheumatoid arthritis is associated with clinical response to treatment. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):R11. doi: 10.1186/ar2912.

22. Garcia-Montoya L, Wigston Z, Burska A, Mankia K, Vital E, Emery P. THU0015 Type I interferon signature predicts progression to inflammatory arthritis in ACPA+ at-risk individuals without clinical synovitis. Ann Rheum Dis. 2020;79:220-221.

23. Yokoyama-Kokuryo W, Yamazaki H, Takeuchi T, Amano K, Kikuchi J, Kondo T, et al. Identification of molecules associated with response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):46. doi: 10.1186/s13075-020-2137-y

24. Wright HL, Thomas HB, Moots RJ, Edwards SW. Interferon gene expression signature in rheumatoid arthritis neutrophils correlates with a good response to TNFi therapy. Rheumatology (Oxford). 2015;54(1):188-193. DOI: 10.1093/rheumatology/keu299

25. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиторы янус-киназ при иммуно-воспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16. DOI: 10.14412/19954484-2019-8-16

26. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, Bruce IN, Askanase AD, Richez C, et al. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2020;382(3):211-221. DOI: 10.1056/NEJMoa1912196

27. Smith MA, Chiang CC, Zerrouki K, Rahman S, White WI, Streicher K, et al. Using the circulating proteome to assess type I interferon activity in systemic lupus erythematosus. Sci Rep. 2020;10(1):4462. doi: 10.1038/s41598-020-60563-9.