Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA

Левилимаб (ЛВЛ) – моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ6Р). В статье приведены данные, полученные в ходе 56 недель исследования II фазы AURORA.
Цель исследования – оценить эффективность, безопасность и иммуногенность ЛВЛ у пациентов с активным ревматоидным артритом (РА), резистентных к метотрексату (МТ).
Материал и методы. Пациенты с активным РА рандомизированы в соотношении 1:1:1 в две группы – ЛВЛ или плацебо (n=105). ЛВЛ вводился подкожно в дозе 162 мг 1 раз в неделю (1 р./нед.) или 1 раз в 2 недели (1 р./2 нед.). Все пациенты получали МТ. После оценки основного показателя эффективности – 20%-го улучшения по критериям ACR (ACR20) на неделе 12 – пациенты группы плацебо начинали получать ЛВЛ 1 р./2 нед. Общая продолжительность наблюдения составила 56 недель. Для оценки безопасности в каждой группе определяли частоту, профиль, степень и серьёзность нежелательных явлений и нежелательных реакций. Иммуногенность ЛВЛ определяли по доле пациентов с выявленными связывающими и нейтрализующими антителами к препарату.
Результаты. ЛВЛ в обоих режимах превосходил плацебо. На неделе 12 частота достижения ACR20 составила 77,1% (ЛВЛ 1 р./нед.), 57,1% (ЛВЛ 1 р./2 нед.), 17,1% (плацебо) с 95% доверительными интервалами для разницы эффекта между группами ЛВЛ и плацебо [37,53; 82,54] (p<0,0001) и [19,08; 68,42] (p=0,003) соответственно. Клинический ответ, более выраженный в группе ЛВЛ 1 р./нед., сохранялся до недели 52, с увеличением долей пациентов, достигших ACR50/70, низкой активности и ремиссии РА. Наиболее частыми нежелательными явлениями, имевшими связь с терапией, были лабораторные отклонения (преимущественно 1–2-й степени тяжести), такие как нейтропения, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, гиперхолестеринемия и повышение уровня триглицеридов. Антитела против ЛВЛ не были выявлены.
Заключение. У МТ-резистентных пациентов с активным РА эффективность обоих режимов ЛВЛ в дозе 162 мг в комбинации с МТ статистически значимо превосходит таковую при монотерапии МТ. Для режима ЛВЛ 1 р./нед. отмечена наибольшая эффективность. ЛВЛ продемонстрировал хорошую переносимость и низкую иммуногенность. Профиль безопасности ЛВЛ характерен для ингибиторов ИЛ-6Р.

1. Насонов ЕЛ (ред.). Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.;2016:17-57. [Nasonov EL (ed.). Rheumatology: Russian clinical guidelines. Moscow;2019:17-57 (In Russ.)].

2. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1

3. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789-1858. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2

4. Smolen JS, Landewe RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655

5. Listing J, Strangfeld A, Rau R, Kekow J, Gromnica-Ihle E, Klopsch T, et al. Clinical and functional remission: even though biologics are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low – results from RABBIT, the German biologics register. Arthritis Res Ther. 2006;8(3):R66. doi: 10.1186/ar1933

6. Paulshus Sundlisaeter N, Olsen IC, Aga AB, Hammer HB, Uhlig T, van der Heijde D, et al. Predictors of sustained remission in patients with early rheumatoid arthritis treated according to an aggressive treat-to-target protocol. Rheumatology (Oxford). 2018;57(11):2022-2031. doi: 10.1093/rheumatology/key202

7. Khlyabova P, Eremeeva A, Lutckii A, Dokukina E, Chernyaeva E, Ivanov R. SAT0040: Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of bcd-089, novel monoclonal anti-IL6 receptor antibody: results from the first-in-human single dose escalation study in healthy volunteers. Ann Rheum Dis. 2018;77(Suppl 2):884-885. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.2410

8. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

9. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38(6):727-735. doi: 10.1002/art.1780380602

10. Heegaard C, Dreyer L, Egsmose C, Madsen OR. Test-retest reliability of the disease activity score 28 CRP (DAS28-CRP), the simplified disease activity index (SDAI) and the clinical disease activity index (CDAI) in rheumatoid arthritis when based on patient self-assessment of tender and swollen joints. Clin Rheumatol. 2013;32(10):1493-1500. doi: 10.1007/s10067-013-2300-9

11. Bykerk VP, Massarotti EM. The new ACR/EULAR remission criteria: rationale for developing new criteria for remission. Rheumatology (Oxford). 2012;51(Suppl 6):vi16-vi20. doi: 10.1093/rheumatology/kes281

12. van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol. 2000;27(1):261-263.

13. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, Martincova R, Fiore S, et al. Sarilumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: Results of a phase III study. Arthritis Rheumatol. 2015;67(6):1424-1437. doi: 10.1002/art.39093

14. Kivitz A, Olech E, Borofsky M, Zazueta BM, Navarro-Sarabia F, Radominski SC, et al. Subcutaneous tocilizumab versus placebo in combination with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(11):1653-1661. doi: 10.1002/acr.22384

15. 15. Mazurov V, Zotkin E, Ilivanova E, Kropotina T, Plaksina T, Nesmeyanova O, et al. FRI0108 Shot-term efficacy of BCD-089, novel monoclonal anti-IL6 receptor antibody, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: 12-week results of phase 2 AURORA Study. Ann Rheum Dis. 2019;78(Suppl 2):721.

16. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, Castelar-Pinheiro GD, Brzezicki J, Hrycaj P, et al. Sarilumab and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):277-290. doi: 10.1002/art.39944

17. Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, Radin AR, van Adelsberg J, Fiore S, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL6R alpha in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial. Ann Rheum Dis. 2014;73(9):1626-1634. doi: 10.1136/ann-rheumdis-2013-204405

18. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Broll J, Balint G, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin 6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2006;54(9):2817-2829. doi: 10.1002/art.22033

19. Castagne B, Viprey M, Martin J, Schott AM, Cucherat M, Soubrier M. Cardiovascular safety of tocilizumab: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2019;14(8):e0220178. doi: 10.1371/journal.pone.0220178

20. Giles JT, Sattar N, Gabriel S, Ridker PM, Gay S, Warne C, et al. Cardiovascular safety of tocilizumab versus etanercept in rheumatoid arthritis: A randomized controlled trial. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):31-40. doi: 10.1002/art.41095