Сравнительная эффективность различных схем иммуносупрессивной терапии увеита у пациентов с болезнью Бехчета

Цель исследования – оценить эффективность различных схем иммуносупрессивной терапии текущего увеита, применяемых в реальной клинической практике у пациентов с болезнью Бехчета (ББ).
Материал и методы. В исследование включен 531 пациент с достоверным (критерии ICBD 2014 г.) диагнозом ББ, наблюдающийся в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой с 2006 по 2020 г. Большинство (62,3%) пациентов были мужчинами. Средний возраст составил 32,9±10,0 года, медиана длительности ББ – 96 [48; 174] месяцев. 60,4% пациентов имели поражение глаз, в 70,7% случаев оно было представлено обострением увеита (ОУ). У 202 пациентов с ОУ активность увеита оценивалась по индексу BOS24 (Behçet’s disease Ocular attack Score 24). Общая активность ББ оценивалась по индексу BDCAF (Behçet Disease Current Activity Form). Глюкокортикоиды (ГК) системно получали 68,7% больных с ОУ, в том числе 51,5% – в виде пульс-терапии. 88,9% пациентов с ОУ получали цитотоксики: 33,5% – циклоспорин (ЦС), 20,7% – азатиоприн (АЗА), 11,4% – АЗА+колхицин (КОЛ), 8,8% – АЗА+ЦС, 7,5% – КОЛ, 3,9% – циклофосфамид (ЦФ). 11,9% пациентов с ОУ были назначены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), преимущественно ингибиторы фактора некроза опухоли α (иФНО-α) (11,4%: 8,8% – адалимумаб, 2,2% – инфликсимаб, 0,4% – голимумаб) и ритуксимаб (0,4%). Медиана промежутка до оценки эффективности терапии составляла 18,0 [8,0; 36,0] месяцев.
Результаты. Согласно динамике BDCAF, к концу наблюдения активность ББ статистически значимо снизилась во всех группах, за исключением пациентов, получавших КОЛ. Более значимое снижение активности заболевания отмечено в группах комбинированной терапии: АЗА+ЦС (ΔBDCAF=–4,08±3,60) и АЗА+КОЛ (ΔBDCAF=–3,57±2,50), а также в группе ЦС (ΔBDCAF=–3,57±3,39), однако статистически значимых различий по ΔBDCAF между группами не было, что не позволяет говорить о статистически значимом преимуществе того или иного препарата. Не отмечено существенных различий динамики BDCAF между пациентами, получавшими (ΔBDCAF=–3,41±3,89) и не получавшими (ΔBDCAF=–3,59±3,23) ГИБП. Согласно динамике BOS24, наиболее эффективными для купирования симптомов внутриглазного воспаления были ЦС, АЗА, комбинация ЦС+АЗА и ЦФ (медиана ΔBOS24 составляла –7,0 [–12,0; –3,0], –7,0 [–15,0; –2,0], –5,0 [–8,0; –2,0] и –4,0 [–14,0; –2,0] соответственно). Различия между BOS24 до и после лечения в этих группах были статистически значимыми. При назначении АЗА+КОЛ или КОЛ активность увеита на фоне терапии снижалась, но статистически не значимо (медиана ΔBOS24 составила –1,0 [–4,0; 0] и –0,5 [–2,0; 0] соответственно). Судя по динамике ΔBOS24, ЦС при увеите был статистически значимо более эффективен, чем АЗА+КОЛ и КОЛ; АЗА был более эффективен, чем КОЛ. ГИБП, преимущественно адалимумаб, более существенно и быстро снижают выраженность внутриглазного воспаления по сравнению с ГК и цитотоксиками (медиана ΔBOS24 составила –7,0 [–18,0; 0] и –4,0 [–9,0; –1,0] соответственно), однако эти различия не достигали статистической значимости, что может быть связано с малой численностью группы ГИБП.
Заключение. Более эффективными препаратами для купирования симптомов увеита у больных ББ являются ЦС, АЗА и их сочетание, а также иФНО-α (преимущественно адалимумаб). Индекс BOS24 является надежным инструментом, позволяющим количественно определить активность увеита у больных ББ и её динамику на фоне противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии.

1. Болезнь Бехчета (ББ): клинические рекомендации. 2018.

2. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behçet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138(3):373-380. doi: 10.1016/j.ajo.2004.03.022

3. Ozyazgan Y, Ucar D, Hatemi G, Yazici Y. Ocular involvement of Behçet’s syndrome: A comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2015;49(3):298-306. doi: 10.1007/s12016-014-8425-z

4. Zeidan MJ, Saadoun D, Garrido M, Klatzmann D, Six A, Cacoub P. Behçet’s disease physiopathology: A contemporary review. Autoimmun Highlights. 2016;7(1):4. doi: 10.1007/s13317-016-0074-1

5. Ksiaa I, Abroug N, Kechida M, Zinaa S, Jelliti B, Khochtali S, et al. Eye and Behçet’s disease. Journal Français d’Ophtalmologie. 2019;42(4):e133-e146. doi: 10.1016/j.jfo.2019.02.002

6. Лисицына ТА, Алекберова ЗС, Голоева РГ, Давыдова ГА. Болезнь Бехчета: клинические проявления, современные принципы диагностики и терапии. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):553-563. doi: 10.14412/1995-4484-2019-553-563

7. Bhakta BB, Brennan P, James TE, Chamberlain MA, Noble BA, Silman AJ. Behçet’s disease: Evaluation of a new instrument to measure clinical activity. Rheumatology (Oxford). 1999;38:728-733. doi: 10.1093/rheumatology/38.8.728

8. Kaburaki T, Namba K, Sonoda KH, Kezuka T, Keino H, Fukuhara T, et al. Behçet’s disease Ocular attack Score 24: Evaluation of ocular disease activity before and after initiation of infliximab. Jpn J Ophthalmol. 2014;58(2):120-130. doi: 10.1007/s10384-013-0294-0

9. Hatemi G, Christensen R, Bang D, Bodaghi B, Celik AF, Fortune F, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):808-818. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213225

10. Ozguler Y, Leccese P, Christensen R, Esatoglu SN, Bang D, Bodaghi B, et al. Management of major organ involvement of Behçet’s syndrome: A systematic review for update of the EULAR recommendations. Rheumatology (Oxford). 2018;57(12):2200-2212. doi: 10.1093/rheumatology/key242

11. Лисицына ТА, Алекберова ЗС, Голоева РГ. Новые рекомендации по ведению пациентов с болезнью/синдромом Бехчета (EULAR, 2018). Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):133-141. doi: 10.14412/1995-4484-2019-133-141

12. International Team for the Revision of the International Criteria for Beh¤et’s Disease (ITR-ICBD). The International Criteria for Beh¤et’s Disease (ICBD): A collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 ;28(3):338-347. doi: 10.1111/jdv.12107

13. Zouboulis CC, Vaiopoulos G, Macromichelakis N, Palimeris G, Markidou I, Thouas B, et al. Onset signs, clinical course, prognosis, treatment and outcome of adult patients with Adamantiades – Behçet’s disease in Greece. Clin Exp Rheum. 2003;21(Suppl 30):S19-S26.

14. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT, Standardization o Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop. Am J Ophthalmol. 2005;140(3):509-516. doi: 10.1016/j.ajo.2005.03.057

15. Nussenblatt RB, Palestine AG, Chan CC, Roberge F. Standardization of vitreal inflammatory activity in intermediate and posterior uveitis. Ophthalmology. 1985;92(4):467-471. doi: 10.1016/s0161-6420(85)34001-0

16. Davatchi F, Shams H, Shahram F, Nadji A, Chams-Davatchi C, Sadeghi Abdollahi B, et al. Methotrexate in ocular manifestations of Behcet’s disease: A longitudinal study up to 15 years. Int J Rheum Dis. 2013;16(5):568-577. doi: 10.1111/1756-185X.12139

17. Davatchi F, Sadeghi Abdollahi B, Shams H, Shahram F, Nadji A, Chams-Davatchi C, et al. Combination of pulse cyclophosphamide and azathioprine in ocular manifestations of Behcet’s disease: Longitudinal study of up to 10 years. Int J Rheum Dis. 2014;17(4):444-452. doi: 10.1111/1756-185X.12248

18. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, Tüzün Y, Ozyazgan Y, Silman A, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 1990;322(5):281-285. doi: 10.1056/NEJM199002013220501

19. Ben Ezra D, Cohen E, Chajek T, Friedman G, Pizanti S, de Courten C, et al. Evaluation of conventional therapy versus cyclosporine A in Behçet’s syndrome. Transplant Proc. 1988;20(3) (Suppl 4):136-143.

20. Ozyazgan Y, Yurdakul S, Yazici H, Tüzün B, Işçimen A, Tüzün Y, et al. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in Behcet’s syndrome: a single masked trial. Br J Ophthalmol. 1992;76(4):241-243. doi: 10.1136/bjo.76.4.241

21. Masuda K, Nakajima A, Urayama A, Nakae K, Kogure M, Inaba G. Double-masked trial of cyclosporin versus colchicine and long-term open study of cyclosporin in Behçet’s disease. Lancet. 1989;1(8647):1093-1096. doi: 10.1016/s0140-6736(89)92381-7

22. Hatemi G, Seyahi E, Fresko I, Talarico R, Hamuryudan V. One year in review 2019: Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2019;37(Suppl 121):3-17.

23. Atienza-Mateo B, Martín-Varillas JL, Calvo-Río V, DemetrioPablo R, Beltrán E, Sánchez-Bursón J, et al. Comparative study of infliximab versus adalimumab in refractory uveitis due to Behçet’s disease: National multicenter study of 177 cases. Arthritis Rheumatol. 2019;71(12):2081-2089. doi: 10.1002/art.41026

24. Fabiani C, Vitale A, Rigante D, Emmi G, Bitossi A, Lopalco G, et al. Comparative efficacy between adalimumab and infliximab in the treatment of non-infectious intermediate uveitis, posterior uveitis, and panuveitis: A retrospective observational study of 107 patients. Clin Rheumatol. 2019;38(2):407-415. doi: 10.1007/s10067-018-4228-6

25. Uke P, Gorodkin R, Beare N. Biologic therapy for Behçet’s uveitis: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2020;104(8):1045-1051. doi: 10.1136/bjophthalmol-2019-314154

26. Umazume A, Kezuka T, Usui Y, Suzuki J, Goto H. Evaluation of efficacy of infliximab for retinal vasculitis and extraocular symptoms in Behçet’s disease. Jpn J Ophthalmol. 2018;62(3):390-397. doi: 10.1007/s10384-018-0589-2

27. Katsuyama A, Kusuhara S, Nishisho R, Matsumiya W, Azumi A, Nakamura M. Long-term efficacy and safety of infliximab and cyclosporine combination therapy for refractory uveoretinitis in Behçet’s disease. Clin Ophthalmol. 2019;13:521-527. doi: 10.2147/OPTH.S198648

28. Davatchi F, Shams H, Rezaipoor M, Sadeghi-Abdollahi B, Shahram F, Nadji A, et al. Rituximab in intractable ocular lesions of Behcet’s disease; randomized single-blind control study (pilot study). Int J Rheum Dis. 2010;13(3):246-252. doi: 10.1111/j.1756-185X.2010.01546.x