Ритуксимаб при ревматических заболеваниях у детей: результаты ретроспективного исследования безопасности терапии

Цель исследования: проанализировать безопасность ритуксимаба (РТМ) у детей с ревматическими заболеваниями.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включен 81 пациент детского возраста с подтвержденным диагнозом иммуновоспалительного ревматического заболевания. Проанализированы данные по безопасности применения РТМ для всех пациентов, получивших по крайней мере одну инфузию препарата. Всем пациентам проводилось стандартное обследование в соответствии с диагнозом до назначения терапии РТМ. Доза РТМ на введение определялась из расчета 375 мг/м² площади поверхности тела; препарат вводился один раз в неделю в течение от 1 до 4 последовательных недель в зависимости от количества лимфоцитов CD19, определяемого после инфузии, и переносимости терапии.
Результаты. Среди пациентов, включенных в исследование, 38 (46,9%) имели системную красную волчанку (СКВ), 16 (19,75%) – ювенильный идиопатический артрит, полиартикулярный вариант (из них 14 (87,5%) имели РФ-позитивный вариант ЮИА), 9 (11,1%) – ЮИА с системным началом (сЮИА), 6 (7,4%) – системную склеродермию (ССД), 5 (6,2%) – первичный синдром Шегрена (СШ), 2 (2,5%) – ювенильный дерматомиозит (ЮДМ), 4 (4,9%) – смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), 1 (1,25%) – ливедоидную васкулопатию. 53 (65,4%) пациентам было проведено более одного курса терапии РТМ, максимальное количество курсов – 10. Нежелательные реакции (НР) легкой и средней степени тяжести были зарегистрированы у 23 (28,4%) пациентов, включая инфекции верхних дыхательных путей – у 7 (8,6%), инфекции мочевыводящих путей – у 2 (2,5%), легкие инфузионные реакции, которые не требовали прекращения терапии, – у 2 (2,5%), клинически незначимые нейтропении (I–II степени) – у 4 (4,9%), снижение уровня IgG – у 14 (17,5%) пациентов (медиана – 5,5 [4,0; 6,9] г/л). У 2 пациенток с сЮИА была зафиксирована стойкая гипогаммаглобулинемия на протяжении 3 и 5 лет соответственно после последней инфузии РТМ. Частота развития инфекций у пациентов с низким уровнем IgG составила 35,7%, у пациентов с нейтропенией инфекционных осложнений не зарегистрировано. Серьезные НР имели место у 16 (19,7%) пациентов: сепсис – у 4 (4,9%), пневмония – у 3 (3,7%), herpes zoster – у 1 (1,2%), серьезные инфузионные реакции – у 2 (2,5%), серьезные постинфузионные реакции в течение 3–10 дней – у 4 (4,9%) (у 3 (3,7%) пациентов – синдром активации макрофагов (САМ), у 1 (1,2%) – геморрагический васкулит). Летальный исход зафиксирован у 2 пациенток с СКВ, течение которой осложнилось САМ до начала терапии ритуксимабом, в связи с неэффективностью терапии. В целом различные НР были зарегистрированы у 55,6% пациентов с сЮИА, у 52,6% пациентов с СКВ, у 50% пациентов с ССД и ЮДМ и у 80% пациентов с первичным СШ. Прекращение терапии из-за серьезных НР наблюдалось у 15 (18,5%) пациентов.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии РТМ при приемлемом профиле безопасности у детей с ревматическими заболеваниями. Применение РТМ требует тщательного мониторинга терапии, прежде всего с учетом риска инфекций, несмотря на то, что в данном исследовании частота инфекционных осложнений была низкой. Снижение уровня IgG наблюдалось у небольшой части пациентов и не коррелировало с частотой инфекций.

1. Насонов ЕЛ. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(5):539-548. doi: 10.14412/1995-4484-2018-539-548

2. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK. Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest. 2015;125(6):2228-2233. doi: 10.1172/JCI78088

3. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП, Васильев ВИ, Соловьев СК, Авдеева АС. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57(Прил 1):1-40. doi: 10.14412/1995-4484-20193-40

4. FDA approves first treatment for children with rare diseases that cause inflammation of small blood vessels. URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-children-rare-diseases-cause-inflammation-small-blood-vessels (Accessed: 12th February 2020).

5. El-Hallak M, Binstadt BA, Leichtner AM, Bennett CM, Neufeld EJ, Fuhlbrigge RC, et al. Clinical effects and safety of rituximab for treatment of refractory pediatric autoimmune diseases. J Pediatr. 2007;150(4):376-382. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.10.067

6. Giulino LB, Brussel JB, Neufeld EJ. Treatment with Rituximab in benign and malignant hematologic disorders in children. J Pediatr. 2007;150(4):338-344. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.12.038

7. Арефьева АН. Применение ритуксимаба при системной красной волчанке у детей: обзор литературы. Научнопрактическая ревматология. 2019;57(5):578-583. doi: 10.14412/1995-4484-2019-578-583

8. Groot N, de Graeff N, Avcin T, Bader-Meunier B, Brogan P, Dolezalova P, et al. European evidence-based recommendations for diagnosis and treatment of childhood-onset systemic lupus erythematosus: the SHARE initiative. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1788-1796. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210960

9. Алексеева ЕИ, Дворяковская ТМ, Никишина ИП, Денисова РВ, Подчерняева НС, Сухоруких ОА, и др. Системная красная волчанка: клинические рекомендации. Часть 2. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(2):110-125. doi: 10.15690/vsp.v17i2.1877

10. Баранов АА, Намазова-Баранова ЛС, Алексеева ЕИ, Валиева СИ, Бзарова ТМ, Никишина ИП. Ювенильный артрит: клинические рекомендации. 2017. URL: http://www.pediatrrussia.ru/sites/default/files/file/kr_yua.pdf.

11. Баранов АА, Намазова-Баранова ЛС, Алексеева ЕИ, Валиева СИ, Бзарова ТМ, Никишина ИП, и др. Юношеский артрит с системным началом: клинические рекомендации. 2017. URL: http://www.pediatrrussia.ru/sites/default/files/file/kr_yuassn.pdf.

12. Ringold S, Angeles-Han ST, Beukelman T, Lovell D, Cuello CA, Becker ML, et al. 2019 American College of Rheumatology/ Arthritis Foundation guideline for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: Therapeutic approaches for non-systemic polyarthritis, sacroiliitis, and enthesitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(6):717-734. doi: 10.1002/acr.23870

13. Tzaribachev N, Koetter I, Kuemmerle-Deschner JB, Schedel J. Rituximab for the treatment of refractory pediatric autoimmune diseases: a case series. Cases Journal. 2009;2:6609. doi: 10.4076/1757-1626-2-6609

14. Tambralli A, Beukelman T, Cron RQ, Stoll ML. Safety and efficacy of Rituximab in childhood-onset systemic lupus erythematosus and other rheumatic diseases. J Rheumatol. 2015;42(3):541-546. doi: 10.3899/jrheum.140863

15. Jansson AF, Sengler C, Kuemmerle-Deschner J, Gruhn B, Kranz AB, Lehmann H, et al. B cell depletion for autoimmune diseases in paediatric patients. Clin Rheumatol. 2011;30(1):87-97. doi: 10.1007/s10067-010-1630-0

16. Lehman TJ, Singh C, Ramanathan A, Alperin R, Adams A, Barinstein L, et al. Prolonged improvement of childhood onset systemic lupus erythematosus following systematic administration of rituximab and cyclophosphamide. Pediatr Rheumatol Online J. 2014;12:3. doi: 10.1186/1546-0096-12-3

17. Ale’ed A, Alsonbul A, Al-Mayouf SM. Safety and efficacy of combined cyclophosphamide and rituximab treatment in recalcitrant childhood lupus. Rheumatol Int. 2014;34(4):529-533. doi: 10.1007/s00296-013-2896-8

18. Podolskaya A, Stadermann M, Pilkington C, Marks SD, Tullus K. B cell depletion therapy for 19 patients with refractory systemic lupus erythematosus. Arch Dis Child. 2008;93(5):401-406. doi: 10.1136/adc.2007.126276

19. Watson L, Beresford MW, Maynes C, Pilkington C, Marks SD, Glackin Y, et al. The indications, efficacy and adverse events of rituximab in a large cohort of patients with juvenile-onset SLE. Lupus. 2015;24(1):10-17. doi: 10.1177/0961203314547793

20. Nwobi O, Abitbol CL, Chandar J, Seeherunvong W, Zilleruelo G. Rituximab therapy for juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Pediatric Nephrology (Berlin, Germany). 2008;23(3):413-419. doi: 10.1007/s00467-007-0694-9

21. Алексеева ЕИ, Денисова РВ, Валиева СИ, Бзарова ТМ, Слепцова ТВ, Чомахидзе АМ, и др. Эффективность и безопасность ритуксимаба у детей с системной красной волчанкой: результаты ретроспективного исследования серии случаев. Вопросы современной педиатрии. 2016;15(5):497-504. doi: 10.15690/vsp.v15i5.1624

22. Костик ММ, Кучинская ЕМ, Абдурагимова ФН, Гурина ОП, Калашникова ОВ, Часнык ВГ. Опыт применения ритуксимаба у детей с системной красной волчанкой: ретроспективное исследование серии случаев. Вопросы современной педиатрии. 2016;15(3):295-300. doi: 10.15690/vsp.v15i3.1567

23. Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, Semikina EL, Isaeva KB, Lisitsyn AO, et al. Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 2011;30(9):1163-1172. doi: 10.1007/s10067-011-1720-7

24. Каледа МИ, Никишина ИП, Латыпова АН. Опыт диагностики и лечения синдрома Шегрена у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(3):99-104. doi: 10.24110/0031-403X-2019-98-3-74-82

25. Van Vollenhoven RF, Schechtman J, Szczepanski LJ, Fleischmann R, Hazleman B, Nash P, et al. Safety and tolerability of rituximab in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: Results from the dose-ranging assessment international clinical evaluation of rituximab in rheumatoid arthritis (DANCER) study. Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology in San Diego, California (November 12–17, 2005). 2005;45:1922.

26. Rovin BH, Furie R, Latinis K, Looney RJ, Fervenza FC, Sanchez-Guerrero J, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012;64(4):1215-1226. doi: 10.1002/art.34359

27. Legeay C, Bittencourt H, Haddad E, Spiesser-Robelet L, ThépotSeegers V, Therrien R. A retrospective study on infusion-related reactions to Rituximab in a heterogeneous pediatric population. J Pediatr Pharmacol Ther. 2017;22(5):369-374. doi: 10.5863/1551-6776-22.5.369

28. Willems M, Haddad E, Niaudet P, Koné-Paut I, Bensman A, Cochat P, et al. Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Pediatr. 2006;148(5):623-627. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.01.041

29. Kavcic M, Fisher BT, Seif AE, Li Y, Huang YS, Walker D, et al. Leveraging administrative data to monitor rituximab use in 2875 patients at 42 freestanding children’s hospitals across the United States. J Pediatr. 2013;162(6):1252-1258. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.11.038

30. Taxter A, Sullivan KE, Burnham J. Immunologic monitoring and infectious complications in pediatric rheumatology patients treated with Rituximab. 2013 ACR/ARHP Annual Meeting. URL: https://acrabstracts.org/abstract/immunologic-monitoring-and-infectiouscomplications-in-pediatric-rheumatology-patients-treated-with-rituximab.

31. Shipp MA. Prognostic factors in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Who has “high-risk” disease? Blood. 1994;83(5):11651173.

32. Hartinger JM, Satrapová V, Hrušková Z, Tesař V. Tolerance and safety of rapid 2-hour infusion of rituximab in patients with kidney-affecting autoimmune diseases and glomerulonephritides: a single-centre experience. Eur J Hosp Pharm. 2019;26(4):210-213. doi: 10.1136/ejhpharm-2017-001454