Костная резорбция на фоне терапии деносумабом у больных ревматоидным артритом, позитивных по основным иммунологическим маркерам

Актуальность. Воспаление при ревматоидном артрите (РА) ведет к развитию локальной и генерализованной потери костной ткани. Считается, что ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) играют негативную роль в рентгенологическом прогрессировании РА. Антирезорбтивный препарат деносумаб, который представляет собой моноклональные антитела к RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа-В), снижает активность остеокластов, увеличивает минеральную плотность костной ткани (МПК), а также – потенциально – влияет на эрозивный процесс при РА.

Цель исследования – оценить влияние терапии деносумабом на минеральную плотность костной ткани и счет эрозий у больных ревматоидным артритом с остеопорозом (ОП) с учетом позитивности по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитрулинированному пептиду и исходной активности заболевания.

Материалы и методы. В 12-месячное проспективное исследование по изучению эффективности терапии деносумабом (60 мг подкожно каждые 6 месяцев) у больных РА с ОП включены 66 женщин в постменопаузе; средний возраст – 59,4±7,5 года, длительность РА – 17,8±10,6 года, РФ выявлен у 47 (72%), АЦЦП – у 48 (74%). Позитивной как по РФ, так и по АЦЦП (РФ/АЦЦП+) исходно была 41 (62%) пациентка, негативными (РФ/АЦЦП–) – 12 (18%). Высокая активность по DAS28 (Disease Activity Score 28) была выявлена у 9 (13%), умеренная – у 45 (68%), низкая – у 7 (11%) пациентов; у 5 (8%) больных была ремиссия. Исходно и через 12 месяцев проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с оценкой МПК в пояс ничном отделе позвоночника (L1–L4), проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра и «бедро в целом»), дистальном отделе предплечья, а также рентгенография кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции с последующей оценкой изменений по методу Sharp/van der Heijde (SVH).

Результаты. Несмотря на позитивность по РФ и АЦЦП, наблюдалось статистически значимое увеличение МПК в изучаемых отделах скелета ( для шейки бедра р=0,05), при этом статистически значимое увеличение МПК в группе больных РФ/АЦЦП– выявлено только в L1–L4. Увеличение числа эрозий отмечено в группе РФ/АЦЦП+, в то время как в группе РФ/АЦЦП– этот показатель не изменился. Вне зависимости от исходной активности РА МПК в большинстве отделов скелета удалось стабилизировать. У пациентов с умеренной активностью статистически значимо увеличилась МПК L1–L4 в группах как позитивных, так и негативных по РФ и АЦЦП пациентов, а также в «бедре в целом» – в группе РФ/АЦЦП+. Динамика счета эрозий не зависела от исходной активности РА.

Заключение. Позитивность по РФ и АЦЦП у пациентов с РА и ОП, получавших деносумаб, не оказала негативного влияния на динамику МПК, при этом счет эрозий в группе РФ/АЦЦП+ увеличился. Исходная активность РА не повлияла на динамику счета эрозий и МПК в большинстве подгрупп – МПК увеличилась или стабилизировалась.

1. Насонов ЕЛ, Насонова ВА (ред.). Ревматология: Национальное руководство. М.:ГЭОТАР-Медиа;2008.

2. Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Rheumatoid factor determines structural progression of rheumatoid arthritis dependent and independent of disease activity. Ann Rheum Dis. 2013;72(6):875-880. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201517

3. Katchamart W, Koolvisoot A, Aromdee E, Chiowchanwesawakit P, Muengchan C. Associations of rheumatoid factor and anti-citrullinated peptide antibody with disease progression and treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2015;35(10):1693-1699. doi: 10.1007/ s00296-015-3271-8

4. Ishiguro N, Tanaka Y, Yamanaka H, Yoneda T, Ohira T, Okubo N, et al. Efficacy of denosumab with regard to bone destruction in prognostic subgroups of Japanese rheumatoid arthritis patients from the phase II DRIVE study. Rheumatology (Oxford). 2019;58(6):997-1005. doi: 10.1093/rheumatology/key416

5. Grosse J, Allado E, Roux C, Pierreisnard A, Couderc M, ClercUrmes I, et al. ACPA-positive versus ACPA-negative rheumatoid arthritis: Two distinct erosive disease entities on radiography and ultrasonography. Rheumatol Int. 2020;40(4):615-624. doi: 10.1007/s00296-019-04492-5

6. Joo YB, Park YJ, Park KS, Kim KJ. Association of cumulative anti-cyclic citrullinated protein antibodies with radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2019;38(9):2423-2432. doi: 10.1007/s10067-019-04554-w

7. Romas E. Bone loss in inflammatory arthritis: mechanisms and therapeutic approaches with bisphosphonates. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005;19(6):1065-1079. doi: 10.1016/j.berh.2005.06.008

8. Hu Q, Zhong X, Tian H, Liao P. The efficacy of denosumab in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and pooled analysis of randomized or matched data. Front Immunol. 2022;12:799575. doi: 10.3389/fimmu.2021.799575

9. Jensen T, Hansen M, Jensen KE, Pødenphant J, Hansen TM, Hyldstrup L. Comparison of dual X-ray absorptiometry (DXA), digital X-ray radiogrammetry (DXR), and conventional radiographs in the evaluation of osteoporosis and bone erosions in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2005; 34(1):27-33. doi: 10.1080/03009740510017986

10. Петрова ЕВ, Дыдыкина ИС, Смирнов АВ, Подворотова ММ, Таскина ЕА, Дыдыкина ПС, и др. Ассоциация между минеральной плотностью и эрозивно-деструктивными изменениями костной ткани у больных ревматоидным артритом (предварительные результаты). Терапевтический архив. 2014;86(5): 10-17.

11. Дыдыкина ИС, Алексеева ЛИ. Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение. Научно-практическая ревматология. 2011;5:13-17.

12. Visser K, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Ronday HK, Seys PE, Kerstens PJ, et al. A matrix risk model for the prediction of rapid radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis receiving different dynamic treatment strategies: Post hoc analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis. 2010;69(7):1333-1337. doi: 10.1136/ard.2009.121160

13. Molenaar ET, Voskuyl AE, Dinant HJ, Bezemer PD, Boers M, Dijkmans BA. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Arthritis Rheum. 2004;50(1):36-42. doi: 10.1002/art.11481

14. Haugeberg G, Helgetveit KB, Førre Ø, Garen T, Sommer - seth H, Prøven A. Generalized bone loss in early rheumatoid arthritis patients followed for ten years in the biologic treatment era. BMC Musculoskelet Disord. 2014;15:289. doi: 10.1186/1471- 2474-15-289

15. Дыдыкина ИС, Коваленко ПС, Смирнов АВ, Глухова СИ, Насонов ЕЛ. Опыт применения деносумаба в терапии остеопороза у больных ревматоидным артритом, получающих глюкокортикоиды. Современная ревматология. 2018;12(2):50-57.

16. Takeuchi T, Tanaka Y, Ishiguro N, Yamanaka H, Yoneda T, Ohira T, et al. Effect of denosumab on Japanese patients with rheumatoid arthritis: A dose-response study of AMG 162 (Denosumab) in patients with rheumatoid arthritis on methotrexate to validate inhibitory effect on bone erosion (DRIVE) – A 12-month, multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase II clinical trial. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):983- 990. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208052

17. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, Ory PA, Peterfy CG, Sharp JT, et al.; Denosumab Rheumatoid Arthritis Study Group. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: A twelvemonth, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1299-1309. doi: 10.1002/art.23417

18. Коваленко ПС, Дыдыкина ИС, Смирнов АВ, Глухова СИ, Алексеева ЛИ, Насонов ЕЛ. Опыт применения деносумаба при лечении больных ревматоидным артритом с остеопорозом. Фарматека. 2017;7(340):25-29.

19. Tanaka Y, Soen S, Ishiguro N, Yamanaka H, Yoneda T, Tanaka S, et al. Identifying the preferable rheumatoid arthritis subgroups for intervention with the anti-RANKL antibody denosumab to reduce progression of joint destruction. RMD Open. 2020;6(2): e001249. doi: 10.1136/rmdopen-2020-001249

20. Vastesaeger N, Xu S, Aletaha D, St Clair EW, Smolen JS. A pilot risk model for the prediction of rapid radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(9):1114- 1121. doi: 10.1093/rheumatology/kep155