Эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом: результаты 56 недель рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы SOLAR

В представленных ранее результатах 24-недельного периода рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования III фазы левилимаба SOLAR у пациентов с активным ревматоидным артритом (РА) продемонстрировано превосходство левилимаба над плацебо. В настоящей статье представлены результаты 52-недельного наблюдения, полученные в открытом периоде исследования SOLAR.
Цель работы – оценить эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с метотрексатом (МТ) у пациентов с резистентным к МТ активным ревматоидным артритом.
Материалы и методы. Исследование проводилось в 21 исследовательском центре в Российской Федерации и Республике Беларусь в период с ноября 2019 по октябрь 2021 г.
154 взрослых в возрасте ≥18 лет с подтвержденным диагнозом РА были рандомизированы (2:1) в группу левилимаба (162 мг подкожно, 1 раз в неделю) + МТ (n=102) или плацебо + МТ (n=52). После 24-й недели исследования все пациенты продолжали получать левилимаб в открытом режиме. Субъекты, достигшие DAS28-СРБ (Disease Activity Score 28 с определением содержания C-реактивного белка) ≤2,6 на 24-й неделе, были переведены на поддерживающий (1 раз в 2 недели) режим применения левилимаба с 28-й недели – группы левилимаб QW/Q2W и плацебо/левилимаб Q2W. Группа плацебо/левилимаб Q2W состояла только из одного пациента с DAS28-СРБ≤2,6 на 24-й неделе, поэтому не была включена в анализ.
Пациенты с DAS28-СРБ>2,6 с 28-й недели продолжали получать левилимаб 1 раз в неделю – группа левилимаб QW и плацебо/левилимаб QW.
Анализ эффективности был проведен в группе всех рандомизированных пациентов. Если у пациентов отсутствовали данные в связи с исключением из исследования или назначением терапии спасения, они считались не ответившими на лечение. В остальных случаях замещение пропущенных данных не выполнялось. Безопасность оценивали путем мониторинга нежелательных явлений (НЯ) в популяции пациентов, получивших хотя бы одну дозу левилимаба (n=152).
Результаты. Лучший ответ на лечение наблюдался в группе левилимаб QW/Q2W, поскольку она состояла из пациентов, достигших DAS28-СРБ≤2,6 на 24-й неделе. В данной временной точке у 15 (55,6%) из 27 пациентов был получен ответ ACR70 (70%-е улучшение по критериям Американской коллегии ревматологии (ACR, American College of Rheumatology)). 23 (85,2%) из 27 пациентов достигли ремиссии РА по DAS28-СРБ (<2,6). 7 (25,9%) из 27 пациентов достигли ремиссии РА по критериям ACR/EULAR (Европейский альянс ревматологических ассоциаций, European Alliance of Associations for Rheumatology) 2011 г. После перехода на поддерживающий режим введения левилимаба частота ответа ACR70 и DAS28-СРБ<2,6 существенно
не менялась, составляя к 52-й неделе 17 (63,0%) и 21 (77,8%) из 27 пациентов соответственно. Следует отметить, что доля пациентов с ремиссией РА по критериям ACR/EULAR 2011 к 52-й неделе увеличилась до 44,4% (12 из 27 пациентов группы левилимаб QW/Q2W).
В группу левилимаб QW не входили субъекты, которые достигли значимого ответа на лечение на 24-й неделе и составили группу левилимаб QW/Q2W. Поэтому частота ответа ACR70 и ремиссии в группе левилимаб QW на 24-й неделе была близка к нулю. Однако продолжение терапии левилимабом в стандартном режиме 1 раз в неделю у тех, кто не достиг DAS28-СРБ≤2,6 на 24-й неделе, к 52-й неделе индуцировало ответ ACR70 у 37 (36,0%), ремиссию DAS28-СРБ – у 35 (46,7%) и ремиссию по критериям ACR/EULAR 2011 – у 8 (10,7%) из 75 пациентов.
Наиболее частыми НЯ (наблюдавшимися у ≥5% субъектов) были повышение уровня холестерина (30,3%) и аланинаминотрансферазы (23,0%), снижение числа лимфоцитов (17,1%) и нейтрофилов (16,4%), а также повышение уровня триглицеридов (13,8%), билирубина (11,2%), аспартатаминотрансферазы (9,9%) и снижение числа лейкоцитов (9,9%), Положительный результат анализа высвобождения интерферона γ с антигеном Mycobacterium tuberculosis отмечался у 7,2%, а реакции в месте инъекции левилимаба – у 5,9% пациентов. Летальных исходов в ходе исследования зарегистрировано не было.
Заключение. Результаты открытого периода исследования подтвердили длительную эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с МТ у пациентов с активным резистентным к МТ РА и позволили сделать вывод о возможности перехода на поддерживающий режим применения левилимаба (162 мг подкожно 1 раз в 2 недели) у достигших ремиссии РА на 24-й неделе терапии.

1. Мазуров ВИ, Королев МА, Пристром АМ, Кундер ЕВ, Сорока НФ, Кастанаян АА, и др. Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR). Современная ревматология. 2021;15(4); 13-23. doi: 10.14412/1996-7012-2021-4-13-23

2. Мазуров ВИ, Зоткин ЕГ, Гайдукова ИЗ, Иливанова ЕП, Кропотина ТВ, Плаксина ТВ, и др. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):141-151. doi: 10.47360/1995-4484-2021-141-151

3. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38(6):727-735. doi: 10.1002/art.1780380602

4. van Gestel AM, Prevoo ML, van ‘t Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte LB, van Riel PL. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum. 1996;39(1):34-40. doi: 10.1002/art.1780390105

5. Anderson J, Caplan L, Yazdany J, Robbins ML, Neogi T, Michaud K, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(5):640-647. doi: 10.1002/acr.21649

6. Bykerk VP, Massarotti EM. The new ACR/EULAR remission criteria: Rationale for developing new criteria for remission. Rheumatology (Oxford). 2012;51(Suppl 6):16-20. doi: 10.1093/rheumatology/kes281

7. van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol. 2000;27(1):261-263.

8. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: Dimensions and practical applications. Health Qual Life Outcomes. 2003;1:20. doi: 10.1186/1477-7525-1-20

9. Rabin R, de Charro F. EQ-5D: A measure of health status from the EuroQol Group. Ann Med. 2001;33(5):337-343. doi: 10.3109/07853890109002087

10. Omelyanovskiy V, Musina N, Ratushnyak S, Bezdenezhnykh T, Fediaeva V, Roudijk B, et al. Valuation of the EQ-5D-3L in Russia. Qual Life Res. 2021;30(7):1997-2007. doi: 10.1007/s11136-021-02804-6

11. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655