Ведение больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике: опыт переключения с терапии ингибитором рецепторов интерлейкина 6 на прямой ингибитор интерлейкина 6 (олокизумаб)

Актуальность. Перевод на другое лекарственное средство внутри класса генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) оставляет больший резерв для длительного ведения пациентов. В клинической практике, особенно в условиях пандемии COVID-19, замена одного ГИБП на другой происходила и по немедицинским показаниям. При этом до настоящего времени сведений о переключении с ингибитора рецептора интерлейкина (ИЛ) 6 (иИЛ-6Р) на прямой ингибитор ИЛ-6 не имеется.
Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность терапии пациентов с ревматоидным артритом (РА) после переключения с ингибиторов рецептора интерлейкина 6 (иИЛ-6Р) тоцилизумаба (ТЦЗ) и сарилумаба (САР) на олокизумаб (ОКЗ) по причинам, не связанным с потерей их эффективности или нежелательными явлениями (НЯ).
Материал и методы. В ретроспективное когортное исследование включались больные из 15 центров Российской Федерации с достоверным диагнозом РА, соответствующим критериям ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology) 2010 г. Все пациенты в начале 2022 г. были переведены по немедицинским показаниям с терапии иИЛ-6Р на лечение ОКЗ в дозе 64 мг подкожно каждые 4 недели. В процессе наблюдения за больными оценивалась динамика показателей воспалительной активности, включая число болезненных суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), боль по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 см, индексы DAS28-СОЭ (Disease Activity Score 28 с определением скорости оседания эритроцитов), DAS28-СРБ (DAS28 с определением уровня C-реактивного белка). Участвующие центры сообщали о НЯ в соответствии с историей болезни пациентов.
Результаты. В течение 5 визитов (2 до переключения и 2 после) были проанализированы эффективность и безопасность терапии РА у 110 пациентов, переключенных на подкожные инъекции ОКЗ. Большинство (79,1%) пациентов составляли женщины, 70% были позитивны по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду. Медиана продолжительности РА составляла 11,0 [6,0; 16,0] лет, а длительности лечения ингибитором ИЛ-6Р – 44 [27; 62] мес. Медиана интервала переключения (промежутка между последним применением иИЛ-6Р и первым введением ОКЗ) для всей группы составляла 35 [31; 68] дней. За этот период медиана DAS28-СОЭ увеличилась с 2,4 [1,9; 3,0] до 2,6 [2,1; 3,5], DAS28-СРБ – с 2,8 [2,0; 3,3] до 2,9 [2,2; 4,0]. При этом у пациентов, получавших комбинированную и монотерапию, отмечалась аналогичная динамика этих параметров. После переключения показатели активности РА улучшались по сравнению с визитом переключения, а некоторые из них, например, DAS28-СРБ, к 8-й неделе терапии статистически значимо улучшались даже по сравнению с периодом стабильного лечения иИЛ-6Р (p<0,05). Медиана данного индекса уменьшилась до 2,4 [2,0; 3,1] для общей группы и до 2,4 [2,1; 2,7] – для группы монотерапии.
У 7 (6,4%) пациентов были зарегистрированы НЯ, у одного из них (0,9%) обострение герпетической инфекции было расценено как серьезное НЯ. Чаще всего встречались артралгии (n=2) и транзиторная лейкопения легкой степени (n=2). Летальных исходов не было.
Заключение. При переключении ОКЗ эффективно поддерживал ремиссию/низкую активность РА как в сочетании с синтетическими базисными противовоспалительными препаратами, так и в режиме монотерапии, не вызывая дополнительных проблем с безопасностью.
Оптимальный результат отмечен при переключении в сроки, близкие к рекомендованным инструкцией иИЛ-6Р промежуткам между введениями.

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

2. Favalli EG. Understanding the role of interleukin-6 (IL-6) in the joint and beyond: A comprehensive review of IL-6 inhibition for the management of rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther. 2020;7(3):473-516. doi: 10.1007/s40744-020-00219-2

3. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина-6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

4. Насонов ЕЛ. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина 17. Научно-практическая ревматология. 2017;55(1):68-86. doi: 10.14412/1995-4484-2017-68-86

5. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. В: Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2020:17-57.

6. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, StClair EW, Arayssi T, Carandang K, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1108-1123. doi: 10.1002/art.41752

7. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, D ougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655

8. Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):64-76. doi: 10.14412/1995-4484-2015-64-76

9. Kondo M, Yamada H. Drug survival rates of biological diseasemodifying antirheumatic drugs and Janus kinase-inhibitor therapy in 801 rheumatoid arthritis patients: A 14-year retrospective study from a rheumatology clinic in Japan. Mod Rheumatol. 2019;29(6): 928-935. doi: 10.1080/14397595.2018.1537556

10. Samartín-Ucha M, Pego-Reigosa JM, Álvarez-Payero M, Martin-Vila A, Pineiro-Corrales G, Rodriguez-Rodriguez M, et al. Medication persistence on biological therapies prescribed for the treatment of chronic inflammatory arthropathies: A real-world data study. Eur J Hosp Pharm. 2021;28(Suppl 2):e47-e50. doi: 10.1136/ejhpharm-2019-002133

11. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-419. doi: 10.14412/1995-4484-2017-409-419

12. Aletaha D, Kerschbaumer A, Kastrati K, Dejaco C, Dougados M, McInnes IB, Sattar N, et al. Consensus statement on blocking interleukin-6 receptor and interleukin-6 in inflammatory conditions: An update. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):773-787. doi: 10.1136/ard-2022-222784

13. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022;60(5):505-518. doi: 10.47360/1995-4484-2022-505-518

14. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, Ivanova M, Korneva E, Krechikova DG, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):469-479. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

15. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, Luggen ME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(12):1661-1668. doi: 10.1136/ard-2022-222630

16. Shaw S, Bourne T, Meier C, Carrington B, Gelinas R, Henry A, et al. Discovery and characterization of olokizumab: A humanized antibody targeting interleukin-6 and neutralizing gp130-signaling. MAbs. 2014;6(3):774-782. doi: 10.4161/mabs.28612

17. Kretsos K, Golor G, Jullion A, Hickling M, McCabe S, Shaw S, et al. Safety and pharmacokinetics of olokizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered to healthy male volunteers: A randomized phase I study. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(5):388-395. doi: 10.1002/cpdd.121

18. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, Korneva EV, Nasonov EL, et al.; CREDO2 Group. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;387(8): 715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302

19. Mahmoud AM. Olokizumab’s effectiveness and safety in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Densitom. 2023;26(1):61-82. doi: 10.1016/j.jocd.2022.12.003

20. Ho Lee Y, Gyu Song G. Comparison of the efficacy and safety of tocilizumab, sarilumab, and olokizumab in patients with active rheumatoid arthritis: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Z Rheumatol. 2023 Jan 6. doi: 10.1007/s00393-022-01315-0

21. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3-18. doi: 10.1136/ard-2022-223356

22. Emery P, van Hoogstraten H, Thangavelu K, Mangan E, St John G, Verschueren P. Subcutaneous sarilumab in patients with rheumatoid arthritis who previously received subcutaneous sarilumab or intravenous tocilizumab: An open-label extension of a randomized clinical trial. ACR Open Rheumatol. 2020;2(11): 672-680. doi: 10.1002/acr2.11188

23. Tony HP, Feist E, Aries PM, Zinke S, Krüger K, Ahlers J, et al. Sarilumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to janus kinase inhibitors or tocilizumab in regular care in Germany. Rheumatol Adv Pract. 2022;6(1):rkac002. doi: 10.1093/rap/rkac002

24. Taylor PC, Cerinic MM, Alten R, Avouac J, Westhovens R. Managing inadequate response to initial anti-TNF therapy in rheumatoid arthritis: Optimising treatment outcomes Adv Musculoskelet Dis. 2022;14:1-14. doi: 10.1177/1759720X221114101

25. Bhushan V, Lester S, Briggs L, Hijjawi R, Shanahan EM, Pontifex E, et al. Real-life retention rates and reasons for switching of biological DMARDs in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. Front Med (Lausanne). 2021;8:708168. doi: 10.3389/fmed.2021.708168

26. Den Broeder N, Den Broeder A, Verhoef LM, Van den Hoogen F, Van der Maas A, Van den Bemt B. Non-medical switching from tocilizumab to sarilumab in rheumatoid artritis patients with low disease activity. Ann Rheum Dis. 2022;81(Suppl 1):593-594. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-eular.2156

27. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

28. Smolen JS, Kay J, Matteson EL, Landewé R, Hsia EC, Xu S, et al. Insights into the efficacy of golimumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis who discontinued prior anti-tumour necrosis factor therapy: Post-hoc analyses from the GO-AFTER study. Ann Rheum Dis. 2014;73(10):1811-1818. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203435

29. Авдеева АС, Мисиюк АС, Сатыбалдыев АМ, Лукина ГВ, Сороцкая ВН, Жиляев ЕВ, и др. Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):262-267. doi: 10.14412/1995-4484-2020-262-267

30. Huizinga TW, Conaghan PG, Martin-Mola E, Schett G, Amital H, Xavier RM, et al. Clinical and radiographic outcomes at 2 years and the effect of tocilizumab discontinuation following sustained remission in the second and third year of the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):35-43. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205752

31. Kastrati K, Aletaha D, Burmester GR, Chwala E, Dejaco C, Dougados M, et al. A systematic literature review informing the consensus statement on efficacy and safety of pharmacological treatment with interleukin-6 pathway inhibition with biological DMARDs in immune-mediated inflammatory diseases. RMD Open. 2022;8(2):e002359. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002359